“醉”译献 | 围术期器官损伤的疾病机制
嘉兴市第二医院 徐海（译） 周红梅（审）
缩略词：
α-GST=α-谷胱甘肽S-转移酶；2-OG=2-酮戊二酸；ADP=二磷酸腺苷；AKI=急性肾损伤；AKIN=急性肾损伤网络；ALT=丙氨酸氨基转移酶；AMP=一磷酸腺苷；Ang=血管生成素；ARDS=急性呼吸窘迫综合症；ATP=三磷酸腺苷；C3 and C5=补体成分3和5；CHF=充血性心力衰竭；CK-18=细胞角蛋白-18；CK-MB=肌酸激酶同工酶；CKD=慢性肾脏疾病；CLIP=肺损伤预防措施列表；CPB=心肺转流术；CRP=C-反应蛋白；DAMPs=损伤相关分子模式；DNA=脱氧核糖核苷酸；ECM=细胞外基质；ENT=平衡核苷转运蛋白；EUPHRATES=在接受内毒素血症和败血性休克治疗的成年人随机对照试验中评估使用多粘菌素B的血液灌注作用；FDA=食品和药品管理局；FIH=HIF抑制因子；FiO2=吸入氧浓度；GABA=γ-氨基丁酸；GFAP=胶质细胞原纤维酸性蛋白；GFR=肾小球滤过率；GPBB=糖原磷酸化酶同工酶BB；hFABP=心脏型脂肪酸结合蛋白；HIF=缺氧诱导因子；HMGB1=高迁移率族蛋白1；HRE=缺氧反应成分；Hsp90=热休克蛋白90；IκB=NF-κB抑制剂；I-FABP=肠型脂肪酸性结合蛋白；ICAM=胞间粘附因子-1；ICU=重症监护病房；IGFBP-7=胰岛素样生长因子结合蛋白-7；IL=白介素；IL1-RA=白介素-1受体拮抗剂；KDIGO=肾脏疾病：改善全球结局；KIM-1=肾损伤因子-1；L-FABP=肝型脂肪酸性结合蛋白；LIPS=肺损伤预测评分；LIPS-A=阿司匹林预防肺损伤的研究；LPS=脂多糖；MAP=平均动脉压；MI=心肌梗死；MIP=巨噬细胞炎性蛋白；miR=微小RNA；N/A=无用得；NF-κB=核因子κB；NFκB=核因子κ轻链增强B细胞活化；NGAL=嗜中性粒细胞明胶酶相似脂质运载蛋白；NSE=神经元特异性烯醇酶；OH=羟基；OR=手术室；PAI-1=纤溶酶原激活物抑制剂1；PAMPs=病原体相关分子模式；PaO2=动脉血氧分压；PCT=降钙素原；PEEP=呼气末正压；PETAL=急性肺损伤的预防和早期治疗；PHD=脯氨酰羟化酶；PMI=围术期心肌缺血；PMN=多形核中性粒细胞；PRR=模式识别受体；pVHL=Von Hippel-Lindau蛋白；RIFLE=风险、损伤、衰竭、损耗、终末期肾脏疾病；RIPC=远隔缺血预处理；RNAs=核糖核酸；RR=血压（Scipiong Riva Rocci后）；S100=S100蛋白；S100B=S100蛋白B；SAA=血清淀粉样；SARS CoV-2=2型冠状病毒急性呼吸窘迫综合症；sICAM=可溶性细胞间粘附分子-1；SP-D=表面活性蛋白D；sRAGE=晚期糖基化终产物的可溶性受体；TGFβ=转化生长因子β；THR-184=小肽骨形态发生蛋白7激动剂；TIA=短暂性脑缺血发作；TIMP2=金属蛋白酶类组织抑制剂2；TNF-R=肿瘤坏死因子受体；TNFα=肿瘤坏死因子α；Ub=泛素；UCHL-1=泛素羧基末端水解酶L1；VCAN=血管细胞粘附分子；VHL=von Hippel-Lindau；VILI=呼吸机诱导肺损伤；vWF=血管性血友病因子
随着临床实践指南和检查清单的实施以及训练、药物、监测装置以及装备的发展，麻醉安全性在过去的一个世纪中有了稳步的改善。全身麻醉患者群体死亡和主要并发症的风险＜1%。然而，最近一项在欧洲和美国的评估表明术后总体死亡率仍然高于预期，并且被认为是在全球范围内位于缺血性心脏疾病和癌症之后的第三大致死原因。应当注意到此项统计结果，围术期死亡是多因素导致的，难以清晰的区别手术相关死亡和术前合并症相关死亡。每年有超过四百万名患者在术后30天内死亡，占全球死亡人口的7.7%。
老年人口、多发合并症以及更为复杂的手术均在术后恢复中发挥负面作用从而增加高风险患者的数量。在术前、术中和术后安排中个性化整合手术和患者相关的危险因素可以改善患者结局，例如加速康复外科程序。但是，尽管在所有的预防措施方面进行了努力，急性器官损伤仍然是一项常见的并发症，也是手术患者并发症和死亡率重要的危险因素。围术期器官损伤的常见表现包括神经系统并发症、心肌缺血、急性肾损伤（AKI）、呼吸衰竭、肠道功能紊乱以及肝脏损伤。
炎症和缺血是器官功能障碍的病理生理学标志。在围术期阶段，无论是手术刺激还是器官灌注不足，最初都会诱导局部炎症反应从而导致协调的细胞因子级联反应维持基本器官和伤口愈合的基质供应。然而，失调及过量的介质释放和氧化应激最终导致长时间的系统性炎症反应及宿主组织明显的附加损伤。白细胞募集导致的氧化代谢和免疫活化使得耗氧量提升一个水平，从而导致炎症病变部位的缺氧。缺氧和炎症可通过双向途径互相加剧其反应；与此同时，在这些信号转导通路中的各种关键介质均有可能打破此项循环并推动症状缓解和组织修复。尽管临床前期研究取得了令人鼓舞的结果，但尚未在临床试验中最终确认将生物反应调节剂作为预防或逆转器官衰竭的药物治疗方法，并且当前的治疗方法仍仅限于器官支持策略。进一步了解器官功能障碍的潜在机制对于改善围术期护理和确定治疗性干预新靶点至关重要。
针对急性器官功能紊乱的干预措施和临床表现
急性器官损伤的特征是器官系统功能的迅速下降，随之无法维持生理稳态。损伤对每个器官的影响范围可能从轻度功能障碍到完全衰竭，并且可能是可逆的。
术后器官功能障碍主要是由对局部组织损伤、围术期血流动力学变化、突发性栓塞事件、先前并存器官易感性、易患合并症和/或与手术相关特征而加剧的炎症反应的病理生理基础发展而来的（图1）。在术中和术后阶段，细胞损伤和免疫活化会导致各种分子及时协调的释放，这可被视为器官功能障碍发展的诊断或预测的生物标志物。一种器官功能的最初损害通常是其他器官的损伤。器官的衰竭顺序会影响患者预后，并且死亡率会随着功能障碍器官的数量增加而增加。在接下来的段落中，我们将介绍器官损伤的常见表现，讨论其对围术期结局的影响，并重点介绍某些预防或改善个体器官功能障碍的临床实践方法。
心血管功能障碍
围术期心肌缺血（PMI）和持续梗死是导致非心脏手术患者并发症和死亡的主要原因。心脏损伤定义为心肌细胞死亡，反映为非心脏手术术后30天内心肌肌钙蛋白水平升高。术后3天内的术后肌钙蛋白峰值（≥0.3ng / mL）具有预测价值，5 ng / mL的绝对变化可以预测术后30天死亡率。高灵敏度肌钙蛋白分析可增强对心肌损伤的检测能力，而术后肌钙蛋白动力学监测对进一步的死亡风险评估没有帮助。PMI在术后早期（24-48小时）达到峰值并与心肌梗死（MI）和心脏并发症密切相关。在一半以上的病例中，MI是无症状的并伴有ST段压低型缺血而不是ST段升高。尽管术前危险分层有所改善且术中护理液体复苏已有进展，但手术患者中PMI的发生率仍高达6.2%，并且2%-25%的病例中存在致死性结局。
PMI被认为主要是由于心动过速、低血压、缺氧或贫血引起的心肌氧供和氧耗不平衡（氧气供给-需求失衡）的结果。因此，易感患者术中心率、血压和血管内容量的突然变化可最终导致心肌细胞坏死和随后的梗死。低血压与心肌损伤之间存在很强相关性这一观点被广泛接受。然而，术中低血压的易受影响阈值和临界持续时间并未得到统一定义。长期暴露于绝对平均动脉压（MAP）＜65 mm Hg或相对于诱导前MAP的20%的相对阈值，甚至短时间的术中MAP＜55 mm Hg可能与心肌损伤的发生有关。
除了需求-供给失衡相关心肌缺血，先前患有冠状动脉疾病的患者在手术过程中存在栓塞事件的高风险。冠状动脉切应力增加会加剧不稳定性，导致易损斑块破裂、低冠状动脉血流和血液高凝性，再加上应力引起的血管收缩可促进冠状动脉血栓栓塞的形成。为保护心脏免受持续性缺血，根据动物研究的结果，建议使用挥发性麻醉药以达到心肌预处理的作用。然而，在一些临床试验和荟萃分析中，挥发性麻醉药对静脉全身麻醉的心脏保护作用尚未令人信服，显示使用麻醉药物对心脏的“预处理”不能够预防心肌缺血，但取决于麻醉医师使用可靠的工具控制患者血流动力学稳定的技能。
神经系统并发症
脑功能障碍在术后经常发生，并可表现为中风或精神混乱状态，例如谵妄。围术期中风定义为术后30天内出现的出血性或缺血性脑梗死，是最严重的并发症之一，并对患者预后和康复有着重大影响。死亡率高达24%，并且很大一部分幸存者面临长期神经功能障碍的挑战。特别是接受心血管和颈动脉手术的患者（1.9%-9.7%）受其影响。在一般外科手术患者中，脑血管损伤被认为是罕见的（0.1%-1.9%），但由于患者年龄和合并症的增加，将来可能会有更大比例患者存在围术期中风的风险。由于神经系统症状可能表现为轻度且被误认为是术后精神混乱状态，因此通常会延迟诊断。栓塞事件被认为是术后中风的主要病因。早期中风通常与直接心内、主动脉或颈动脉内操作相关。从术后第二天起的延迟性脑血管意外通常归因于术后房颤、MI或高凝状态导致的心脏栓塞。灌注不足引起的中风被认为是罕见的。然而，最近的研究发现，β-受体阻滞剂是普通外科手术人群围术期中风的危险因素，人们对术中低血压与中风的关系重新提起了兴趣。脑灌注严重依赖于MAP，而非选择性β-受体阻滞剂可能通过减少脑血管舒张以及减少心输出量导致灌注不足。同样的，Bijker等在普通外科手术患者中观察到术后缺血性中风和MAP相较于基线血压降低大于30%之间的关系。
术后谵妄的特征是认知、认识和意识的急性剧烈波动，是一种发生率较高的常见的神经系统并发症，据 道发生率从5%-50%不等，并且老年患者似乎更容易受其影响。在重症监护病房中，谵妄患者的发生率更高，其中机械通气患者为60%-80%，非机械通气患者为20%-50%。不同研究 告的发生率差异很大，可能反映出谵妄不是临床诊断，而是根据心理测试评估的术后认知能力下降来定义的。尽管通常认为其术后严重程度不及其它类型的器官损伤，但越来越多的证据表明谵妄可以有效预测并与不良术后结局相关。最近的研究表明谵妄与患者功能下降、机械通气持续时间延长以及重症监护病房（ICU）停留时间延长、住院时间延长以及更高的出院后死亡率相关。值得注意的是，术后谵妄对患者结局和恢复的不利影响取决于例如合并症和疾病严重程度等其他危险因素。鉴于对患者预后的重大影响以及缺乏有效药物治疗的证据，谵妄的早期识别和预防显得尤为重要。一方面是基于阿片类药物的镇痛管理办法，另一方面是未治疗的疼痛，均是谵妄的潜在危险因素。因此，许多专家认为有效且保留阿片类药物的疼痛治疗是预防术后急性精神混乱状态发作的重要手段。在此之前，通过适当定时给予右美托咪定以减少阿片类药物的用量被认为是降低认知功能障碍发生率的一种有前途的，而加巴喷丁或单次麻醉剂量的氯胺酮的辅助治疗并未显示出有益效果，但与老年患者混乱和梦魇发生率的增加相关。对于机械通气的ICU患者，右美托咪定与程序镇静相比可增加无谵妄和无昏迷的天数，但不会影响90天的死亡率，并且更常与心动过缓和低血压相关。
谵妄的潜在病理生理学被认为是多因素的，涉及到急性中枢胆碱能缺乏、γ-氨基丁酸（GABA）能活化的减少以及脑炎症相关的血清素能和多巴胺能途径的异常。假设麻醉药通过改变这些途径具有不同的脑保护作用，但是最近基于氙气、七氟醚或异丙酚全身麻醉的临床试验和回顾性分析均未能表明证据。因此，不仅是麻醉药本身，在整个围术期管理过程中都会影响谵妄的发生。
呼吸功能障碍
患者围术期处于多种类型呼吸功能障碍，包括肺炎、肺不张、气胸和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的风险之中。如今，机械通气在全身麻醉和重症监护医学中室提供充足氧合必不可少的工具。尽管对于挽救生命至关重要，但有创通气可能会造成伤害，这些伤害会加剧或恶化上述大多数肺部损伤，称为呼吸机诱发肺损伤（VILI）。这些机制包括暴露于过度膨胀的高跨肺压（气压伤）、肺泡过度扩张（肺容积伤）和/或反复的肺萎陷肺泡打开和关闭产生的高剪切力（肺不张伤）共同导致肺泡上皮-内皮单元的结构损伤和随后的炎症（生物创伤）。在2000年，ARDSnet进行了一项具有里程碑意义的试验，将对VILI理解的进展成功转化至临床中。实施肺保护通气策略（≤6 vs 12 mL/kg预测体重通气，最佳吸氧分数[Fio2] /呼气末正压[PEEP]滴定，平台压限制在≤30 vs 50 cmH2O）已被证明对ICU患者具有重要意义，并且仍然是预防肺部损伤和改善结局的基石。这些研究得到的结果也可能会提供一条途径，以期在手术室（OR）最好地利用肺保护策略以减少术后肺部并发症。尽管很少有临床研究关注于普通外科手术患者，但越来越多的证据表明，小潮气量和低驱动压可能有预防主要呼吸道功能障碍发生的潜在作用。几年前，VILI的原始定义已扩展到包括通气期间的动态活动，例如呼吸频率和流量，这些活动将能量分配给肺部造成伤害性劳损。Cressoni等将与静态肺部损伤（跨肺驱动压、潮气量）和动态肺部损伤（呼吸频率、流量）相关的机械压力归结为一个变量，定义为每次呼吸能量乘以呼吸频率（J/min）。这些研究首次表明应考虑压力阈值，而不是关注单个参数极限值，以最大程度地减少VILI对健侧肺和患侧肺的影响。尽管关于机械压力的观念是有前景的，但当前数学方程存在局限性，并且缺乏PEEP和充气肺组织的适宜表现。改进的建模对于将机械动力与VILI风险相关的大型多中心试验至关重要，从而为临床实践和呼吸机设置定义一个“安全”机械压力阈值。
ARDS是最严重的肺部并发症之一，以低氧血症、非心源性肺水肿和过度肺部炎症为特征，死亡率为27%-46%。根据2012年在柏林提出的定义，ARDS分为轻度（PaO2/ Fio2≤300mm Hg），中度（PaO2/ Fio2≤200mm Hg）或重度ARDS（PaO2/ Fio2≤100mm Hg），重度ARDS中患者死亡率明显升高。普通外科手术患者群体发生率很低（0.2％）；但是，例如肺炎、肺外脓毒血症、误吸、高危手术、呼吸机功能失调以及液体管理等多种因素明显增加了发生术后肺衰竭的风险。过度炎症激活和肺泡-毛细血管屏障功能减退导致肺水肿的发生被认为在急性肺部损伤中的关键过程。ARDS患者预后的改善主要归因于专科ICU支持治疗的进步（例如限制液体过负荷、早期俯卧位、体外膜式氧合）和不断发展的肺保护性机械通气策略（小潮气量和平台压、“开胸”术式[有争议的]、低驱动压和低机械压力） 。但是，尽管经过了40多年的深入研究和超过20多项大型多中心临床试验，但尚无任何专门的药物疗法能有效治疗ARDS。因此，已转向早期干预措施预防ARDS的模式。有建议通过肺损伤预测评分（LIPS）和肺损伤预防检查表（CLIP）来使得ARDS患者早期识别及正确措施实施的标准化。ARDS危险因素相关知识为急性肺损伤的预防和早期治疗（PETAL）网络以及肺损伤预防研究小组的III期临床试验提供了理论基础。不幸的是，迄今为止发表的大多数试验仍为阴性结果，并且在ARDS的预防和治疗方面没有任何实质性的突破。正在进行的研究工作继续集中在基本生理学概念和免疫应答的减弱上。去年加入阴性结果清单中，PETAL调查员重新评估了早期神经肌肉阻滞以减少患者-呼吸肌不同步状况以及中重度ARDS患者呼吸做功。同样令人失望的是针对抗氧化剂和免疫调节剂（如他汀类药物、维生素C和维生素D）潜力的研究而获得的结果。也越来越认识到将血小板免疫功能与ARDS联系起来是一种潜在的治疗手段。然而，尽管在临床前期研究中反复证明抑制血小板信号可减轻肺部炎症，但在一项纳入了390例患者的多中心随机试验中，与安慰剂相比，阿司匹林的使用并未成功降低7天内ARDS的发生风险（阿司匹林预防肺部损失的研究[LIPS-A试验]）。
许多失败试验的教训之一是ARDS表现出多种成分组成的综合症，不可能存在一种治疗策略适用于所有患者。因此，确定可以从特定干预措施中受益的患者亚组可以为ARDS的预防、治疗和试验设计提供更有前景的方法。
急性肾损伤
AKI定义为数小时或数天内肾脏功能的迅速下降，是外科手术患者的一种并发症，与不良预后和死亡率的增高相关。急性肾功能衰竭传统的观念侧重于严重程度以及相对罕见的肾脏功能完全丧失，从而忽略了发生更为频繁的轻度和中度肾功能损害阶段。但是，所有严重程度都可能与不良结局相关，特别是未得到诊断的轻度形式。为了简化研究和临床实践，对AKI的共识定义进行了修订，目的是标准化评估肾脏损伤，定义不同严重程度的类别及预测患者的预后（风险、损伤、衰竭、丧失、终末期肾病[RIFLE]标准，2004年；急性肾损伤网络[AKIN]标准，2007年；肾脏疾病：改善全球预后[KDIGO]标准，2012年）。自从发布KDIGO标准以来，住院患者中已记录的AKI发生率正在逐步升高，这突出了肾损伤的临床重要性。然而，流行病学变化不仅可以归因于新的标准，而且还表明AKI病例确有增加很可能反映了人口老龄化、合并症增加以及更为复杂的手术。在普通外科手术患者中AKI的发生率被认为是降低的，但最近的研究发现在特定的患者群体存在肾损伤的高风险。在这一点上，有 道称胃分流术术后AKI发生率为8.5%，外伤患者为26%，经历腹部大手术的患者为7%-39%，心脏手术患者为19%-46%，正位肝移植术后为48%，以及在腹主动脉瘤破裂患者中高达75%。
肾脏灌注不足和炎症是造成肾脏细胞损伤和肾小管细胞功能障碍的主要原因。围术期经常会短暂发生血流动力学不稳定和血容量不足，可能改变MAP和心输出量，继而减少肾血流量。首先，涉及交感神经系统、激素和肾素-血管紧张素轴的补偿机制通过调节肾血管直径来控制肾血流量以维持肾小球滤过率。但是，持续性灌注不足可能会超过肾脏自身调节能力从而导致细胞缺氧、肾小管坏死和危险信号的释放（损伤相关分子模式[DAMPs]）。与外科手术损伤相结合，这些缺血性发作可触发全身性炎症反应从而导致免疫细胞募集、内皮功能障碍和肾脏微循环改变，进而引起肾小管损伤。肾毒性药物，例如包括氨基糖苷类和两性霉素B在内的抗菌药物，非甾体抗炎药或碘化造影剂，可以进一步提高肾脏对围术期应激因子的敏感性。
由于对AKI发病机制的了解有限，因此治疗方法和预防措施仍主要基于生理学概念。优化血液动力学和避免静脉液体负荷过多或不足是肾脏保护的公认观念。早期发现、精确的风险分层和支持性策略可以改善患者预后；但是，目前尚缺乏足够的临床试验。最近关于减轻炎症活动的药理方法包括围术期阿司匹林和可乐定的使用、瑞舒伐他汀或大剂量阿托伐他汀的使用、围术期短期口服螺内酯、或小肽骨形态发生蛋白7激动剂（THR-184）治疗，一种骨形态发生蛋白7激动剂不幸的是，所有的研究都未能证明临床试验结局的改善。尽管肾脏替代疗法仍然是严重肾脏损伤患者治疗的基础，但是何时（“早 vs 晚”）以及在AKI何种阶段启动体外器官支持的问题仍然是深入研究工作的重点。
肠道功能障碍
三十多年来，肠道一直被认为是多器官功能衰竭和败血症发展的主要调节器。从传统意义上来讲，远隔器官功能障碍是由于炎症引起的粘膜通透性增高导致肠道细菌和毒素通过肠壁直接转移到全身循环而引起的。ICU中的危重病患者经常发生内脏低灌注和肠道屏障功能障碍。围术期肠系膜缺血发生率仅在心脏手术患者（＜1%）和主动脉手术患者（1.6%-15.2%）中有据可查。无论是短暂性肠系膜缺血引发的肠源性全身性炎症或肠系膜缺血性坏死，肠道损伤可能是由于肠系膜血管的急性栓塞或血栓阻塞、例如急性心衰、心律失常或大剂量血管升压药物导致的低灌注非阻塞性肠系膜缺血所致。急性肠缺血一般是破坏性并发症，需要早期诊断和干预以避免肠坏死及患者死亡。首先，患有多种合并症和心血管功能较差的患者会受到影响。现在人们认识到，不仅肠道屏障功能的泄漏，而且肠道微生物组的组成也对患者的预后产生重大影响。危重疾病会引起微生物组的急性变化，反之亦然，肠道细菌会影响严重疾病的发生。肠道菌群可直接影响细胞因子对损伤的反应，因此有可能将免疫反应推向保护性或有害性方向。危重疾病状态下的多种应激源，例如抗生素、质子泵抑制剂、血管加压药和组织缺氧会引起肠道微生物组的改变，导致有害的免疫反应和加重疾病的嗜中性粒细胞亚群的释放，从而触发器官衰竭的发展。
肝脏功能障碍
急性肝脏功能障碍的定义是黄疸、肝性脑病和凝血功能障碍的突然发生。接受肝切除术或先前并存肝脏疾病的患者发生术后肝衰竭的风险特别高。此外，心源性病因，例如MI或持续性心律失常导致的被动性急性肝淤血，以及充血性心力衰竭可导致“心源性肝硬化”。门脉高压、动静脉分流和内脏血流减少可导致基线肝动脉和静脉血流灌注减少，从而增加肝脏对缺血性损伤的敏感性。术中低血压、出血以及血管活性药物，与腹腔镜手术中正压通气或气腹对肝脏的机械压力一样，均进一步降低了肝脏血液循环。肝脏可以在某种程度上增加氧摄取量以弥补肝血流量的减少；然而，氧气和底物向剩余功能性肝细胞和肝窦内皮细胞的传递受损可能会导致急性肝脏失代偿。缺血引起的三磷酸腺苷（ATP）耗竭和线粒体功能障碍会导致毒性介质，例如乳酸盐和活性氧的积累，引起肝脏炎症反应。在细胞水平上，固有肝巨噬细胞（Kupffer细胞）在缺血性及再灌注损伤中维持肝脏活性至关重要，例如通过缺氧诱导的转录因子的再编码。重要的是，缺氧诱导因子（HIF）稳定化在急性肝损伤时期赋予了肝脏保护作用，并且对于组织恢复和修复至关重要。预防或减少肝脏手术患者急性肝衰竭的实践方法包括治疗合并症、限制手术范围以及通过门静脉栓塞术增加未来剩余肝脏的体积。在啮齿类动物的临床研究表明肝损伤之后，血小板被募集进入肝脏，并且增多的血小板改善了肝脏切除术后的肝脏修复及存活率。越来越多的证据表明，通过脾切除术或血小板输注诱导的血小板增多可以促进肝切除术或移植后的再生过程。在无输注或脾切除术相关副作用的情况下利用血小板促再生的潜力，血小板在肝细胞和肝窦内皮细胞促进再生程序潜在机制的进一步研究对于发展围术期肝脏功能障碍靶向治疗至关重要。
导致器官功能障碍的细胞机制
对于所有器官系统而言，许多诱导细胞损伤的途径都是相似的，包括缺血性组织损伤合并炎症反应失调。在细胞水平上，组织缺氧与炎症反应密切相关：炎症通常以缺氧为特征，而低氧水平通常以组织炎症发作为特征（图3）。围术期低血压或栓塞事件期间血供的减少限制了基质和氧的利用度，导致涉及HIF的细胞型特异性转录因子再编码。受伤细胞释放“危险信号”并诱导白细胞向组织损伤一侧运输，这与局部需氧量的急剧增加有关。活化的免疫细胞释放炎性介质和细胞毒性分子以防止即将发生的感染，但同时可能引起附加组织损伤。细胞水平的破坏可以通过持续的组织损伤信号的释放诱导白细胞募集的扩增循环（图4）。如果病原体入侵触发了免疫反应加剧，则临床综合征被定义为败血症并引起感染性器官衰竭，这将在其他地方进行讨论。在下一节中，我们将举例说明导致器官功能障碍的分子途径，并提出针对这些机制网络以改善临床结局的潜在治疗策略。
免疫活化和急性器官损伤
中性粒细胞被募集至感染部位是启动先天免疫和有效细菌清除必不可少的早期步骤，但是过度或不适当的炎症反应与宿主组织的大量附加损害相关。围术期可能出现的几种并发症，例如MI、中风、心脏骤停逆转或器官移植，其特征是组织初始灌注不足，然后突然恢复血流量（缺血- 再灌注）。该序列已显示出与针对微生物的嗜中性炎症平行的炎症激活共享。除了微生物衍生的病原体相关分子模式（PAMPs）外，宿主反应还由受损或缺氧细胞释放DAMPs激活。而PAMP信号传导在病原体防御中具有明显作用，而对中性粒细胞募集到受损组织而不感染的了解则很少。最近，Huang和Niethammer在斑马鱼中使用了一种巧妙的方法来分离细菌感染期间组织损伤和微生物诱导的信号。有趣的是，他们发现中性粒细胞在DAMPs缺乏的情况下忽视了细菌，为微生物防御中危险信号的必要性提供了证据。
考虑到过度炎症的不良临床影响，Kang等人提出了一种用于脓毒症患者的血液清洁设备，对于围术期患有系统性炎症反应的患者也可能是有意义的。在这种方法中，使用与甘露糖配体耦合的磁珠连续从血液中去除DAMPs和PAMPS，然后将清洗后的血液返回给个体（“生物脾装置”）。然而，到目前为止，这种方法仅在动物模型中进行过研究。在日本和西欧部分地区临床上使用的是更先进的方法，通过直接血液灌注与固定在聚苯乙烯衍生纤维上的多粘菌素B的高亲和力结合来去除循环中的内毒素。尽管先前的试验有证据表明在血流动力学、氧合以及肾功能存在改善作用，但在北美的一项纳入了450名败血症休克和较高内毒素水平患者的多中心随机对照试验中，多粘菌素B血液灌注未能改善败血性休克患者28天的生存率（在接受内毒素血症和败血性休克治疗的成年人随机对照试验中评估使用多粘菌素B的血液灌注作用[EUPHRATES]试验）。
尽管早已在超过25年之前就已经确定炎症活化失调和氧化应激可导致细胞结构破坏和细胞死亡，但至今仍未发现任何生物学反应调节剂可有效治疗急性器官损伤。临床试验研究广谱免疫调节剂以阻断多种细胞类型（例如皮质类固醇）的过度炎症反应，有关其益处的数据相互矛盾。近期针对重度获得性肺炎、败血症和肾脏损伤的患者进行的大中型随机对照试验加剧了这一争议，并且仍然缺乏使用皮质类固醇激素预防或治疗器官衰竭的明确理由。令人失望的是两项多中心试验的结果，这些试验试图利用维生素C或他汀类药物在败血症相关性肺衰竭患者中的抗炎和抗氧化特性。许多免疫调节治疗器官功能障碍失败试验的经验教训之一是并非每个患者都适用免疫调节剂，这表明对炎症反应进行个体化和背景相关的微调可能会改善预后。
目前，选择性的抑制特定炎症驱动因素已成为临床研究关注的焦点。暴露于DAMPs和PAMPs后，细胞因子和趋化因子（包括肿瘤坏死因子α[TNFα]、白介素[IL] -6，IL-1β和IL-8）以及补体肽被释放，从而激活内皮并刺激白细胞粘附和迁移。大量的体外和遗传小鼠实验为目前对促炎和抗炎信号的理解做出了贡献。尽管在实验性动物模型中显示出中和性化合物（例如抑制性抗体）能够减少炎症标记并改善结局，但只有少数小型试验表明这种方法具有治疗器官损伤的潜在益处。例如，与对健康志愿者的一项初步研究表明的一致，TNF-受体1信号传导的特异性抑制剂可抑制ARDS患者的炎症反应。在小型患者队列中，IL-6受体抑制剂托珠单抗和靶向IL-1β先天性免疫途径卡那奴单抗对心肌损伤有保护作用。在一项纳入了80例中风患者的单中心、随机安慰剂对照的II期临床试验中，皮下IL-1受体拮抗剂的使用可降低缺血性卒中患者的血浆炎症标志物。
尽管一般认为中性粒细胞会通过释放蛋白酶和氧化物来加剧组织损伤，但最近的研究表明中性粒细胞还可能具有抗炎和修复特性。它们可以积极促进宿主的保护作用，例如，在急性肺部损伤模型中，嗜中性粒细胞已显示出将包含免疫调节微核糖核酸（RNA）的微泡穿梭至受损的上皮细胞中。目前，越来越多的证据表明中性粒细胞在终止和对抗炎症中的作用。在炎症消退过程中，白细胞停止流入、凋亡和随后的胞吐作用在所有器官中均会发生。中性粒细胞衍生的蛋白酶（例如基质金属蛋白酶9）可以蛋白水解降解DAMPs，包括高迁移率族蛋白1（HMGB1）和热休克蛋白90（Hsp90），因此可以通过清除免疫原性分子来抑制危险信号和补充其他免疫细胞。在急性肝损伤模型中，最近的研究证明活性氧可以诱导巨噬细胞的修复表型从而驱动肝脏修复，这表明嗜中性粒细胞可以协调周围细胞并启动分化程序。因此，嗜中性粒细胞通过嗜中性粒细胞明胶酶相似脂质运载蛋白（NGAL）诱导巨噬细胞的胞吞作用，从而协调了MI后的愈合。
鉴于炎症活动的净输出可以解决炎症或驱使损伤扩大的循环从而导致过度的、全身性的炎症和附加组织损伤（图4），在炎症的不同阶段，白细胞和特定免疫调节剂的平衡微调可能为未来器官保护提供策略。
连结缺氧信号和器官保护
直到最近，William Kaelin、Peter Ratcliffe和、Gregg Semenza凭借对细胞缺氧反应基本途径的杰出发现而荣获2019年诺贝尔生理学或医学奖。围术期血流动力学变化、血容量不足和止血异常可导致器官灌注不足并限制细胞的供氧。对低氧水平的适应性反应主要是由低氧诱导的转录因子介导的，低氧诱导的转录因子协调调节组织代谢和维持低氧条件下稳态的转录程序。
HIFs是基本的螺旋-环-螺旋转录因子，由HIF-α和HIF-β两个亚基组成。HIFs的稳定性由氧依赖性脯氨酰羟化酶（PHDs）和von Hippel-Lindau，一种E3泛素连接酶控制。在常氧条件下，HIF-α亚基在两个保守的脯氨酸残基上被PHDs羟基化，诱导其被VHL多聚泛素化，随后在蛋白酶体上降解。HIF抑制因子（FIH），一种氧依赖性天冬酰胺基羟化酶，还通过HIF-α亚基的天冬酰胺基残基的羟基化来调节缺氧信号传导，这阻止了HIF与转录共激活因子的结合。在缺氧条件下，由于氧作为其基本底物之一的利用率低，PHDs和FIHs处于非活性状态。因此，HIF-α亚基的降解被阻止并与HIF-β结合，产生功能性异二聚体转录因子。二聚作用后，HIF易位到细胞核中并与靶基因启动子中的缺氧反应成分（HREs）结合（图5）。有多条证据证明除了传统的氧依赖式HIF激活外，还存在促炎因子，例如细菌产物或柠檬酸循环中间体，可以直接使HIFs稳态化。在急性败血症模型中，脂多糖（LPS）已显示在常氧下通过Toll样受体4增加HIF-1α稳定性并降低PHD。其他研究表明，低氧通过其NF-κB负调控因子（IκB）激酶-β的PHD依赖性羟化作用增强了活化B细胞（NFκB）的炎性转录因子核因子κ轻链增强B细胞活化（NFκB）。
尽管缺氧会产生细胞毒性代谢产物，从而引起促炎反应并打破组织屏障，但在许多例子中，HIFs稳定化会诱导组织保护性反应。已经证明HIF引起的转录程序可通过产生抗炎性介质（例如腺苷）来减轻各种炎性疾病模型中的器官损伤。激活的免疫细胞和受损的上皮细胞从胞内释放ATP或二磷酸腺苷（ADP）。缺氧可诱导一系列核苷酸转化酶，包括ENTPD1（CD39）和5＇-NT（CD73），通过HIF依赖性和非依赖性方式。信号分子腺苷是CD73从单磷酸腺苷（AMP）水解为腺苷和磷酸盐的最终产物。胞外腺苷的增加通过嘌呤能受体，例如A2A和A2B腺苷受体（AR）激活下游保护性信号传导，而这些受体就是已知的HIF靶点。 例如，HIF依赖的腺苷信号在心肌缺血-再灌注损伤过程中对心脏存在保护作用，这表现为在CD39和CD73基因缺失的小鼠中梗死面积的增大，分别可以通过对CD39缺陷型小鼠使用AMP或腺苷三磷酸酶，或对CD73基因敲除的小鼠施用5'核苷酶进行逆转。与这些发现相一致，已提出细胞外腺苷在急性肺损伤中具有保护作用。HIF-1α转录上调免疫抑制性A2BAR，从而减弱肺水肿、炎症反应和气体交换。最后，细胞外腺苷水平受平衡核苷转运蛋白（ENTs）的调节，它们通过腺苷再摄取终止嘌呤能信号传导。在低氧条件下，依赖HIF的转录ENT抑制是增加细胞外腺苷的先天机制。因此，使用双嘧达莫或硝基苯硫嘌呤核苷对平衡核苷转运蛋白进行药理学阻断可以减轻VILI以及革兰阴性细菌导致的肺部炎症。
炎性病变为严重缺氧从而导致HIFs增强腺苷信号传导是必不可少的内源性器官保护性反应的理解为使用药理学的HIF激活剂减轻器官损伤提供了强有力的理由。远隔缺血预处理（RIPC）定义为在长期缺血期间和之后对肢体（例如手臂或腿）进行反复、短暂的局部缺血和再灌注以保护远端组织，是最早利用这种有利的、适应性的方法之一。 一些临床前期和临床研究支持RIPC的概念在包括心脏、肾脏、肺和大脑在内的各种目标器官中进行组织保护。尽管来自Zarbock等的一项纳入了240名AKI高风险患者的多中心随机双盲研究的结果令人鼓舞，但Meybohm等和Hausenloy等进行的另外两项大型临床研究表明，RIPC的证据仍无定论。这些矛盾的结果可能反映了根据患者相关因素（例如骨骼肌质量、肝功能和合并症）选择最佳类型、持续时间和缺血干预时机的挑战。基于丙泊酚的麻醉技术也可能有助于这些发现，因为在临床前期研究中已证明丙泊酚可降低RIPC的有效性。
尽管仍未完全了解RIPC涉及的分子机制，但越来越多的证据表明RIPC中的HIFs被激活，导致周围组织分泌HIF依赖的细胞保护分子以保护远端器官，例如从缺血性肢体肌肉组织中释放IL-10以保护心脏。通过使用药理学的HIF激活剂，可以启动模拟HIF依赖性基因表达程序，该程序模仿保护性内分泌途径，这可能表现出更可靠的作用方式，并允许进行剂量滴定以克服RIPC效应的可变性。药理学上可以通过几类主要是PHD抑制剂的化合物达到常氧HIF稳定性。阻止PHD的催化活性可通过防止蛋白酶体降解来有效稳定HIF1（图5）。转基因PHD敲除模型和PHD抑制剂的使用均表明HIF激活在多种疾病模型中具有保护作用，包括急性肺损伤、中风、心肌缺血-再灌注损伤、急性肾功能不全、肝损伤和器官移植。几家公司已经开发了口服可用的小分子抑制剂（roxadustat [FG-4592]，vadadustat [AKB-6548]，daprodustat [GSK1278863]，desidustat [ZYAN1]和molidustat [BAY 85-3934]），这些抑制剂已在通过增加内源性促红细胞生成素和改善铁代谢来治疗贫血和慢性肾脏病（CKD）方面进行众多的II期临床试验。vadadustat，daproustat和roxadustat进入了III期临床试验。同时，roxadustat是中国批准的首个小分子PHD抑制剂，可用于治疗依赖透析的CKD患者的贫血。到目前为止，在这些试验中尚无重大副作用的 道。但是，考虑到HIF靶基因的复杂性，不同抑制剂对PHD亚型的亲和力的未知影响，以及潜在干扰涉及非HIF信号分子脯氨酸羟化的信号通路的潜力，特别是长期应用过程中的不良反应仍有待研究。尽管如此，目前有关缺氧途径基础研究的最新结果以及临床试验为围术期器官损伤背景下实施HIF激活因子提供了强有力的理由，并鼓励进行新颖的临床研究，尤其是因为这些化合物可用于短期器官保护，而不是长期使用。
结论和未来方向
仍然存在的重大挑战是将这些理论转移到临床实践中。已证明RIPC对各种器官的保护作用需要稳定HIFs。最近关于HIF激活剂roxadustat和vadadustat用于肾性贫血的积极研究表明很有希望近期在手术患者中将这些复合物用于术前肾脏、心脏和肺保护的临床研究中。实际上，使用HIF激活剂进行的预防性预处理可能代表了一种创新的器官保护治疗方法。最近发生的由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS CoV-2）引起的全球大流行激发了临床科学家和制药公司研究在肾脏贫血领域建立的这种HIF激活剂是否可以用于预防或治疗SARS CoV-2病毒感染的ARDS。因此，最近在美国获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，在COVID-19患者中使用HIF激活剂vadadustat进行了一项随机临床试验，目前正在招募患者。这有望为检查HIF激活剂在其他类型的围术期器官损伤（包括心脏、肾脏、肠或肝脏）中奠定基础。
（Conrad C, Eltzschig HK. Disease Mechanisms of Perioperative Organ Injury. Anesth Analg. 2020 Dec;131(6):1730-1750. doi: 10.1213/ANE.0000000000005191. PMID: 33186161.）
嘉兴市第二医院麻醉科简介
嘉兴市第二医院麻醉科建科于1979年，为浙江省医学扶植学科，嘉兴市医学重点支撑学科，国家级住院医师规范化培训基地。科室人才辈出，梯队优良，目前麻醉科医生45名，主任医师6名，副主任医师9名，主治医师14名，麻醉护士14名，手术室护士60名。其中博士2名，硕士23名，教授1名，副教授6名，硕士生导师5名。年完成麻醉量近4万例。骨干成员分别在德国图宾根大学附属医院、德国鲁尔大学附属医院、英国皇家自由医院、美国西北大学芬堡医学院、北京阜外医院、上海中山医院、华西医院等国内外知名院校进修学习，在各领域打造嘉兴地区最优秀麻醉手术团队。
临床上承担嘉兴地区老年危重病人麻醉联合诊疗中心以及超声可视化教学基地，推动本地区舒适化医疗和围术期快速康复外科快速发展。教学上承担浙江省中医药大学、蚌埠医学院麻醉学硕士生培养，嘉兴学院、温州医科大学等临床本科实习生教学基地。是第一批国家级麻醉专业住院医师规范化培训基地，目前已培养优秀的麻醉住培医生70余人。科研上主攻方向为老年患者围术期脏器功能保护、精准麻醉与可视化技术和围术期认知功能障碍的预防与发病机制三个方向，目前承担各级科研项目20余项，GCP 项目5项，科研经费300余万元，发表论文100余篇，SCI30余篇，省市科研获奖十余项,专利20余项。医教研共同发展为手术科室提供卓越的麻醉手术平台，为本专业培养优秀的青年麻醉医生，也起到了本地区麻醉科研的学术引领作用。
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