一文看懂制药用水系统

制药用水系统

培训提纲

n 一、制药用水的定义和法规要求

n 二、制药用水的技术要求

n 三、制药用水系统的验证

制药用水的定义和法规要求-1

n 定义：制药用水通常指制药工艺过程中用到的各种质量标准的水。对制药用水的定义和用途，通常以药典为准。

n 在《中国药典》2010年版附录中，有以下几种制药用水的定义和应用范围。

制药用水的定义和法规要求-2

n 饮用水n 定义：为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符

合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》。（GB5749-2006）

n 应用范围：药品包装材料粗洗用水、中药材和中药饮片的清洗、浸润、提取等用水。《中国药典》同时说明，饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。

制药用水的定义和法规要求-3n 纯化水n 定义：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或

其他适宜的方法制得的制药用水。不含任何添加剂，其质量应符合纯化水项下的规定。

n 应用范围：非无菌药品的配料、直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水、非无菌原料药精制工艺用水、制备注射用水的水源、直接接触非最终灭菌棉织品的包装材料粗洗用水等。纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂；非灭菌制剂用器具的精洗用水。也用作非灭菌制剂作用饮片的提取溶剂。纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。

制药用水的定义和法规要求-4

n 法规要求（GMP2010年修订）n 第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标

准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。

n 第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。

n 第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。

n 第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环、注射用水可采用70℃以上保温循环。

n 第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。n 第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相

关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。

制药用水的定义和法规要求-5

n 制药用水的质量标准n 饮用水：应按照《生活饮用水卫生标准》（GB5749-2006）结合

企业自身实际情况，制定饮用水的质量标准。原水水质应达到饮用水标准，方可作为制药用水或纯化水的起始用水，如果原水达不到饮用水标准，就要将原水首先处理到饮用水标准。自来水≠饮用水。

n 纯化水：在《中国药典》2010年版中，规定纯化水检查项目包括酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳、易氧化物、不挥发物、重金属、微生物限度，其中总有机碳和易氧化物两项可选做一项。与2005年版药典相比，增加了电导率和总有机碳的要求，取消了氯化物、硫酸盐与钙盐的检验项目。

制药用水的技术要求-1

n 制药用水的纯化技术n 水需要去除的物质

电解质 有机物 颗粒物质 微生物 溶解的气体

制药用水的技术要求-2n 制药用水的纯化方法

混凝 过滤 活性炭吸附 软化 离子交换 反渗透 电渗析 连续去离子技术

制药用水的技术要求-3

n 饮用水的纯化n 饮用水可采用混凝、沉淀、澄清、过滤、软化、消毒、去离子等物理、

化学或物理化学的方法进行制备，用于减少水中特定的无机物和有机物。

n 常规处理工艺的主要去除对象：悬浮物、胶体物和病原微生物等。

n 但饮用水的水源随着环境的恶化或发生影响水质的突发性公共事件时，水质的部分指标可能会超过正常指标。

n 因此必须建立饮用水的质量标准和监测周期，应至少每年送法定检测机构全检一次，对饮用水部分指标尤其是微生物指标（企业根据自身情况设定质量标准），应按照企业设定的监测周期进行取样、检测，并进行趋势分析，以证明饮用水水质的长期稳定，为纯化水的制备提供合格的水源。

制药用水的技术要求-4

n 纯化水的制备

膜过滤：微滤、超滤、纳滤、反渗透（RO） 离子交换（DI） 电去离子（EDI） 蒸馏

制药用水的技术要求-5

n 纯化水系统包括：n 预处理系统：原水箱、多介质过滤器、活性炭过滤器

n 纯化系统：阻垢剂加药装置、精密过滤器（5um）、反渗透装置、氢氧化钠加药装置、反渗透清洗装置。

n 储存和分配系统：储罐、循环泵、分配管路、紫外灯、终端过滤器（0.22um）。

制药用水的技术要求-6

n 原水箱n 预处理的第一个处理单元，一般设置一定体积的缓冲

水罐。

n 其体积配置需要与系统产量相匹配，具备足够的缓冲时间并保证整套系统的稳定运行。

n 水箱材料可选择316L不锈钢、304L不锈钢、PE（聚乙烯）。

制药用水的技术要求-7n 多介质过滤器（机械过滤器）n 当原水浊度满足不了后续处理设备的进水标准时，应设置多介质过滤器。

n 填充介质：石英砂、无烟煤等。较大直径的介质通常位于过滤器顶端，水流自上而下通过逐渐精细的介质层，通常情况下介质床的孔隙率应允许去除微粒的尺寸最小为10-40um。

n 作用：利用薄膜过滤、渗透过滤及接触过滤的作用，去除原水中的大颗粒、悬浮物、胶体、泥沙等以降低原水浊度对膜系统的影响，同时降低SDI（污染指数）值，使得出水浊度＜1，SDI＜5，达到反渗透系统进水要求。

n 维护保养：通过浊度仪、进出口压差或时间间隔启动反洗程序。一般情况下反向冲洗液可以采用清洁的原水，通常以3-10倍设计流速冲洗约30分钟，反向冲洗后，再以操作流向进行短暂正向冲洗，使介质床复位。

为保证系统有良好的运行效果，需对多介质过滤器内的填料介质定期更换，更换周期为2-3年。

制药用水的技术要求-8n 多介质过滤器（机械过滤器）n 絮凝和絮凝剂：当原水中含有较高浊度和较高浓度的

硅化合物时，需要在多介质过滤器前端添加一定浓度的絮凝剂，利用絮凝作用和混凝脱硅作用分别降低水中的浊度和硅化合物负荷。

n 风险：混凝剂物质可能会有部分泄漏至后端处理单元，给纯化水水质带来额外的质量风险。

n 措施：一旦使用絮凝剂就必须进行验证和残留量检测，以证明其被有效去除，而不影响后续处理单元。最好选择较好的原水水质，不使用絮凝剂。

制药用水的技术要求-9

n 活性炭过滤器n 过滤介质：颗粒活性炭（椰壳、褐煤或无烟煤）构成的固定层。

n 作用：通过活性炭表面毛细孔的吸附能力去除水中的游离氯、色度、微生物、有机物以及部分重金属等有害物质，以防止它们对反渗透膜系统造成影响。经处理后的出水余氯应＜0.1ppm。

n 维护保养：其反洗和正洗可参照多介质过滤器。

n 微生物风险：由于活性炭有多孔吸附的特性，大部分的有机物和杂质，会吸附在其表面，加之过滤器内部流速相对较低，且其还是一个细菌滋生的温床，长时间运行后产生微生物一旦泄漏至后续处理单元，会带来较大的微生物污染的风险。

n 措施：定期巴氏消毒或蒸汽消毒，并对其产水微生物指标进行有效监测。

制药用水的技术要求-10n 阻垢剂加药装置n 在反渗透进水中加入阻垢剂，防止反渗透浓水中碳酸

钙、碳酸镁、硫酸钙等难溶盐浓缩后析出结垢堵塞反渗透膜，从而损坏膜元件的应用特性，因此在进入膜元件之前设置阻垢剂加药装置。

n 阻垢剂是一种有机化合物质，除了能在朗格利尔指数（LSI）=2.6情况下运行之外，还能阻止硫酸盐的结垢，它的主要作用是相对增加水中结垢物质的溶解性，以防止碳酸钙、硫酸钙等物质对膜的阻碍，同时它也可降低铁离子堵塞膜。

n 加药装置主要包括：计量泵和计量箱。

制药用水的技术要求-11

n 精密过滤器（5um）n 在水系统中又称为保安过滤，它通常由熔喷成型的孔径为5um的聚丙烯（PP）膜来实现。

n 精滤通常是原水进入反渗透膜前的最后一道处理工艺，作用是防止上一道过滤工序有可能存在泄漏，否则，部分固体微粒就会渗入反渗透膜中，使反渗透膜阻塞。

制药用水的技术要求-12

n 反渗透装置n 反渗透原理：预处理系统的产水进入反渗透膜组，在

压力作用下，大部分水分子和微量其他粒子透过反渗透膜，经收集后成为产品水，通过产水管道进入后续设备；水中的大部分盐分、胶体和有机物等不能透过反渗透膜，残留在少量浓水中，由浓水管道排出。

n 反渗透膜材质包括：醋酸纤维素和聚酰胺。

n 在反渗透装置停止运行时，自动冲洗3-5分钟，以去除沉积在膜表面的污垢，对装置和反渗透膜进行有效的保养。

制药用水的技术要求-13

n 反渗透膜的清洗n 清洗原因：反渗透膜经过长期运行后，会沉积某些难

以冲洗的污垢，如有机物、无机盐结垢等，造成反渗透膜性能下降，必须使用化学药品进行清洗才能去除，以恢复反渗透膜的性能。

n 清洗条件判断：产水量（下降）、脱盐率（下降）、压差（增大）

n 清洗装置：清洗液箱、清洗过滤器、清洗泵、配套管道、阀门、仪表。

制药用水的技术要求-14n 氢氧化钠加药装置n 二氧化碳可以直接通过反渗透膜，反渗透产水的二氧

化碳含量和进水的二氧化碳含量一样。反渗透产水中过量的二氧化碳可能会引起产水的电导率达不到药典的要求。

n 在二级反渗透高压泵前加入氢氧化钠溶液，目的是为了在弱碱性环境下将二氧化碳转化成碳酸氢根离子，然后通过RO膜对离子物质的有效过滤将其清除。

n 加药与PH传感器联动控制，要求PH控制在9-11之间。n 加药装置主要包括：计量泵、计量箱。

制药用水的技术要求-15

n 储罐（防止生物膜的形成）n 储罐类型：立式结构、卧式结构。立式结构的优点：制造成本低、较小死水体积、

简单喷淋球设计、需要的占地面积小。

n 储罐结构包括：喷淋球、呼吸过滤器、液位计等

n 罐体应为316L不锈钢制成，内表面经抛光、钝化处理，便于清洗、消毒。n 储罐顶部空间是危险区域，顶部残留的水滴和空气易于滋生微生物，水分配回路

与喷淋球相连，同时喷淋球应时时开启，能够有效浸湿罐顶及储罐上段，使残水处于流动状态。（旋转式喷淋球）

n 液位计：一般选用电容液位计、差压液位计、静压液位计、超声波液位计，不用玻璃液位计。

n 呼吸过滤器：为使储罐内储液量变化时保持罐内处于常压，需要在储罐上安装呼吸过滤器。组件是由疏水性的PTFE和PVDF组成，孔径通常是0.2um。在一些非无菌产品生产企业，以滤芯制造商的完整性证明是可以接受的。

制药用水的技术要求-16n 储罐（防止生物膜的形成）n 储罐底部应为圆弧形，应能确保将储罐底部水排净，

总送水管应与储罐底部最低点相连，避免出现死水，阀门应采用隔膜阀。

n 储罐周转：对于储存与分配系统，储罐容积与输送泵的流量之比称为储罐周转或循环周转。 例如：纯化水储罐为5立方米，纯化水输送泵为10立方米/小时，则储罐周转时间为30分钟，其储罐周转率为每小时2次。

n 储罐周转率：每小时1-5次，推荐为每小时2-3次，相当于储罐周转时间为20-30分钟。

制药用水的技术要求-17

n 循环泵n 所有润湿部件采用316L不锈钢材质加工。n 润滑剂采用纯化水本身。

n 输送泵扬程一般不宜超过70m，以50-60m为宜。n ASME BPE标准建议：离心泵出口不要安装任何止回装置。n 可完全排除积水。建议泵体出口采用45°为宜，保证泵腔上部无容积式

气隙。泵底最低处应安装排水阀将水排尽。

n 离心泵建议采用"变流量，恒压力"的设计，以使水系统内的流速＞1m/s。

n 离心泵叶轮可分为闭式、半开放式、全开放式3种，应优先选择全开放式叶轮。

n 机械密封主要靠静环和动环的端面摩擦来密封，密封端面为碳化硅材质，O型圈材质采用氟橡胶或特氟隆包覆的硅树脂。（易损件）

制药用水的技术要求-18

n 分配管路n 分配方式：ISPE指南推荐8种分配方式n 批系统

n 分支的/单向n 平行环路，单个罐

n 热储存，热分配

n 室温储存，室温分配

n 热储存，冷却和再加热

n 热罐，自限制的分配

n 使用点换热器

制药用水的技术要求-19

n 分配管路n 采用316L不锈钢管材内壁电抛光并作钝化处理，管道采用热熔式氩弧焊

焊接，或者采用卫生夹头分段连接，阀门采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀。

n 管道内部流速至少不小于1m/s。n 制药用水系统水平管道的排水坡度＞0.5%-1%。n 死角

1.1993年美国高纯水检查指南中的由主管中心开始测到阀门密封点的长度L≤6倍直管直径D。

2.2001年ISPE水和蒸汽基准指南的从主管外壁到直管阀门密封点的长度L ≤3倍直管直径D。

3.2009年ASME BPE的2D,其定义是主管内壁到直管盲端或阀门密封点为L，直管内径为D, L≤2D。

制药用水的技术要求-20n 隔膜阀n 隔膜阀是一种特殊形式的截断阀，它的启闭件是一块

用软质材料制成的隔膜。

n 隔膜为非金属材料，隔膜为易损件，常被视为备品备件。

n 聚四氟乙烯（PTFE）和三元乙丙橡胶（EPDM）是隔膜阀常用的两种垫片材料。

n 隔膜阀分为两通路、T型零死角、L型零死角、多通路等多种形式，两通路和T型零死角阀门是制药用水中使用最多的阀门。

制药用水的技术要求-21

n 取样阀

n 取样是纯化水进行性能确认和水质分析中最为关键的一个工序。

n 为保证取样的安全性，防止人为交叉污染，ISPE推荐采用卫生型专用取样阀进行纯化水的手工取样。

n 取样阀主要安装于制水设备出口、分配系统总供、总回以及无法随时拆卸的硬连接使用点处。

制药用水的技术要求-22

n 紫外灯n 紫外灯使用方便，是一种非常普遍用来控制微生物生

长的装置，通常配有强度指示器或时间记录器。

n 紫外线杀菌装置由外筒、紫外灯、石英套管及电气设施等组成。外筒由铝、镁合金或不锈钢材料制成。 圆筒内壁要求有很高的光洁度；杀菌灯为高强度低压汞灯；灯管寿命一般不少于7000h；紫外线的灯管是石英套管。

n 紫外线杀菌装置的电气设施包括电源显示、电压指示、石英计时器、开关等。

制药用水的技术要求-23

n 终端过滤器（0.22um）n 应避免在循环系统中使用过滤器。

n 过滤器本身和其上游会成为微生物的聚集地。

n 过滤器避免不了定期更换滤芯，会打破系统的完整性。

制药用水的技术要求-24

n 周期性消毒n 储存和分配系统，要求定期消毒。根据监测到的微生

物情况，可以制定正式的消毒周期。消毒也可以在微生物指标达到"行动限"时进行。

n 消毒方法包括化学方法和臭氧等。

n 过氧化氢溶液（5%）、过氧乙酸（1%）等可以用于消毒，但消毒剂的去除证明非常重要，当清洗水量足够的时候通常可用指示器（测试条或棒）来指示消毒剂是否存在。然后在系统使用之前需要通过对清洗水的分析来证明不允许的化学品已经不存在了。

制药用水的技术要求-25

n 周期性消毒n 臭氧消毒包括：臭氧发生装置、臭氧浓度检测装置、臭氧消除装置（UV）n 储罐一般是连续用臭氧消毒，然后在分配回路首个使用点前用紫外灯照射进行去

除。分配系统可采用定期消毒，关闭紫外灯并增加臭氧浓度，使臭氧流经分配回路进行消毒。浓度很低的臭氧（0.1-0.2mg/L）就可将微生物生长控制到1CFU/100ml。定期消毒可能需要1ppm的浓度，特别是在生物膜必须去除时。

n 臭氧的毒性表现在其强氧化能力，0.15ppm为卫生标准点，1-10ppm为刺激范围，10ppm以上为中毒限。臭氧能刺激人的呼吸系统，造成呼吸系统的应激性反应，严重时会造成可逆性伤害。

n 安全使用臭氧可保证人的健康不受危害。相反，在呼吸0.1mg/L以下浓度臭氧时，对人体会有保健作用。臭氧应用一百多年来，至今世界上无一例因臭氧中毒死亡事故发生。

n 目前主要推荐采用水电解的方式产生臭氧。

n 臭氧消毒还需要考虑选用材料的适用性问题。（密封垫的老化脱落白点等）

制药用水的技术要求-26n 防止微生物污染措施n 流速

n 表面粗糙度

n 死角

n 坡度

n 温度

n 连接方式

n 正压

n 排净能力

n 储罐形式

n 储罐周转率

n 质量源于设计

制药用水系统的验证-1n 基础文件n 这些基础文件是验证的基础，文件的详细程度直接影响到验证文

n 用户需求说明（URS） URS指明制药用水系统需要做什么，即说明对系统的技术要求。技术要求说明中的主要条款将在PQ阶段进行测试和验证。

n 功能设计技术说明书（FDS）FDS可能是一个或多个文件，详细描述制药用水系统如何实现需要的功能。FDS应该通过试运行或OQ测试或检验。

n 详细设计技术说明书（DDS）DDS可能是一份或多份文件详细说明如何建造制药用水系统。DDS应该通过试运行或IQ测试或检验。

制药用水系统的验证-2

n 系统影响性评估

n 直接影响系统：以饮用水为原水的整套制备系统；储存和分配管网系统等。

n 间接影响系统：饮用水系统等（饮用水的水质需要有长期的日常监测记录做支持）。

n 无影响系统：电力能源系统等。

制药用水系统的验证-3

n 部件关键性评估n 系统中的部件要有唯一的标识，通常在P&ID（管道和仪表工艺流程图）

标出。组件可能是系统或设备单元的组成部分，例如反渗透膜，泵，紫外灯、电导率仪等。

n 非关键部件：是指在操作、接触、控制数据、警 或故障中，间接或者不会影响最终的水质量的部件。包括：预处理系统的在线过滤器，过介质过滤器等。虽然这些部件可能不会影响最终水质，但是它们的运作可能会影响下游设备的使用寿命。

n 关键部件：是指在运作、材料，或结构方式，接触，数据控制，警 ，或故障中会直接影响到最终的水质量的部件。包括：纯化水制备系统的RO、储罐的喷淋球等。应对直接影响系统中的每个部件进行风险评估。

制药用水系统的验证-4

n 关键质量属性和关键过程运行参数n 关键质量属性：总有机碳、电导率、温度、微生物、

硝酸盐、亚硝酸盐、氨、易氧化物、不挥发物、重金属、酸碱度。

n 关键质量属性数据趋势分析

n 关键过程运行参数：工作温度、消毒时间/温度/频率、压力、流量等。

n 关键过程运行参数范围

制药用水系统的验证-5

n 设计确认n 以下列出了制药用水系统的设计确认 告的内容：

n 制备系统的处理能力

n 储存和分配系统的循环能力

n 设备及部件

n 仪表确认

n 管路安装确认

n 消毒方法的确认

n 控制系统的确认

制药用水系统的验证-6

n 采购和施工

n 调试

制药用水系统的验证-7

n 安装确认n 安装确认需要的文件：由质量部门批准的安装确认方案；竣工文

件包（工艺流程图、管道仪表图、部件清单及参数手册、电路图、材质证书、焊接资料、压力测试清洗钝化记录等）；关键仪表的技术参数及校准记录；安装确认中用到的仪表的校准 告；系统操作维护手册；系统调试记录，如FAT和SAT记录。

n 安装确认的测试项目：竣工版的工艺流程图、管道仪表图或其他图纸的确认；部件的确认；仪器仪表校准；部件和管路的材质和表面光洁度；焊接及其他管路连接方法的文件；管路压力测试、清洗钝化的确认；系统坡度和死角的确认；公用工程的确认；自控系统的确认。

制药用水系统的验证-8

n 运行确认n 运行确认需要的文件：由质量部门批准的运行确认方

案；供应商提供的功能设计说明、系统操作维护手册；系统操作维护标准规程；系统安装确认记录及偏差 告。

n 运行确认的测试项目：系统标准操作规程的确认；检测仪器的校准；储罐呼吸器的确认；自控系统的确认（系统访问权限、紧急停机测试、 警测试、数据存储）；制备系统单元操作的确认；制备系统的正常运行；储存分配系统的确认；水质离线检测。

制药用水系统的验证-9

n 性能确认n 纯化水的性能确认一般采用三阶段法，在性能确认过程中制备和

储存分配系统不能出现故障和性能偏差。

n 第一阶段 连续取样2-4周，按照药典检测项目进行全检。目的是证明系统能够持续产生和分配符合要求的纯化水，同时为系统的操作、消毒和维护SOP的更新和批准提供支持。

n 第二阶段 连续取样2-4周，目的是证明系统在按照相应SOP操作后能持续生产和分配符合要求的纯化水。

n 第三阶段 根据批准的SOP对纯化水进行日常监控。测试从第一阶段开始持续一年，从而证明系统长期的可靠性能，以评估季节变化对水质的影响。