重磅武器！攻克肺癌脑转移，实现生存期和生活质量双赢

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随着精准靶向治疗时代来临，越来越多的晚期非小细胞肺癌患者有机会跨越5年生存大关，尤其是存在ALK融合突变这个“钻石靶点”的患者，能在ALK抑制剂的帮助下，不断延长生存期，甚至能把晚期肺癌当成一种慢性病来治疗。

但ALK阳性非小细胞肺癌却存在脑转移高发的问题，这不仅是肺癌患者治疗路上的“绊脚石”，也是医生非常棘手的难题。那ALK阳性肺癌患者如何才能战胜脑转移，突破生存大关呢？

2022年6月23日，我们非常荣幸邀请到了中山大学肿瘤防治中心的主任医师蔡修宇教授，给大家带来了一场“【肺有所医，罕动未来】决战肺癌脑转移——突破ALK融合生存大关”的科普直播。

在这场直播中，蔡修宇教授根据自身多年的临床经验和丰富的理论知识，为觅友们详细讲解了ALK融合阳性非小细胞肺癌伴脑转移的方方面面，包括脑转移是怎么发生的、脑转移有什么治疗方式，以及针对脑转移，不同ALK抑制剂的作用机制等。今天科普君就给觅友们回顾一下这场科普直播的精彩要点。

01

为何脑转移高发？原来脑部是块“肥沃的土壤”

早在1889年，近代西医病理学之父Stephen Paget就提出了关于癌症转移的“种子与土壤”假说，该假说认为，转移的癌细胞就像“种子”能一样四处传播，遇到“土壤肥沃”的理想器官就能肆意生长[1]。近年来已有越来越多研究佐证了这一假说[2-3]。

因为脑部存在一道天然屏障——“血脑屏障（Blood Brain Barrier，BBB）”，因此它能保护脑组织，免受血液中的有害物质（如细菌、病毒、药物等）入侵，但与此同时，血脑屏障的存在也阻挡了部分抗癌药物进入，这让控制颅内转移灶变得困难[4]。因此，蔡修宇教授认为，脑组织对于癌细胞来说就是一块难能可贵的“肥沃土壤”，它们能在其中肆意生长，这导致癌症脑转移非常高发。

据统计，ALK阳性肺癌患者在初始治疗时，脑转移发生率就高达30%；在治疗过程中出现脑转移的比例更高，约为55%；并且随着确诊年限增加，脑转移的风险也逐渐增高[5]。

第一代ALK抑制剂克唑替尼因难以透过血脑屏障，脑脊液中克唑替尼的浓度仅为血药浓度的0.26%，因此多数患者在1年内会发生耐药，约半数患者会表现为脑转移[6-9]。

这也是为什么，很多ALK阳性的觅友表示，吃克唑替尼时会非常担心出现脑转移，就算在服用克唑替尼的过程中没有其他不适，1年后也查到了“满天星”的颅内转移灶。

为何克唑替尼难以透过血脑屏障呢？这主要是因为，血脑屏障能限制大分子（如大分子药物）的进入，另外还具有外排泵，能将进入的药物再泵出去，如P-糖蛋白（P-gp）就是最为常见的外排泵[10]。而克唑替尼既是一种大分子药物，同时又是P-gp的底物，它既不容易进去脑部，就算进去了也很容易被P-gp泵出，因此入脑效果差，难以控制脑转移。

可见，血脑屏障是限制脑转移治疗的关键。

02

新一代靶向药成为攻克脑转移的重磅武器

肺癌脑转移给患者带来的危害不容小觑。一旦发生脑转移，患者的自然平均生存时间可能仅剩1-2个月，同时生活质量也会大大降低，脑转移可能会带来非常痛苦的神经系统相关症状，如头痛、呕吐、视乳头水肿等颅内压增高症状，还可能会出现癫痫发作、肢体瘫痪、感觉异常、失语偏盲、共济失调、二便失禁、精神异常等神经占位性症状[11]。

另外，存在脑转移的癌症患者比起没有脑转移的癌症患者，其医疗成本也会相应增加。有研究统计，脑转移患者的就诊时间会延长，如门诊时间增加3倍，住院时间延长6倍，治疗费用也会相应上升，每年在医疗方面的支出是无脑转移患者的3～4倍[12, 13]。

面对高发又凶险的脑转移，蔡修宇教授建议，无论是早期（甚至是ⅠA期）还是晚期的ALK阳性肺癌患者，都应该每3月，最多不超过6个月就要复查一次脑部。

针对脑转移，首选的影像学检查方式是脑部增强核磁共振（MRI），因为该检查对于微小病灶、水肿和脑膜转移等都比增强CT敏感，这对肺癌脑转移的诊断、疗效评价和治疗后随访都非常重要[11]。

如果有MRI禁忌的患者，比如临床上有些患者可能装过心脏起搏器或其他金属植入物等，则可以选择头颅增强CT。另外根据实际的临床情况，可能还需要做PET-CT、脑椎穿刺和脑脊液检测、血清肿瘤标志物、病理检测和基因检测等[11]。

目前，针对ALK阳性肺癌脑转移的治疗方式主要有[11]：

● 靶向治疗：是针对ALK阳性非小细胞肺癌脑转移的首选治疗方式，第二、三代ALK抑制剂比起第一代，具有更强的血脑屏障透过性，是对脑转移更强有力的武器。比如今年刚刚上市的布格替尼，具有独特的DMPO结构，能增强与ALK蛋白的相互作用，从而增强药物活性，提高选择性和疗效；与此同时，布格替尼的药物整体结构具有平衡的水溶性和脂溶性，这进一步提高了药物血脑屏障透过率以及血药浓度，因此能更好地控制颅内转移灶[14, 15]。

● 手术治疗：能迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的刺激，如果存在转移瘤和（或）水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命的情况，应该急诊手术。但ALK阳性肺癌患者发现脑转移时已经处于晚期，手术应谨慎选择，同时要综合考虑所有因素，权衡手术的利弊。

● 放射治疗：包括立体定向放疗（SRT）和全脑放疗（WBRT）。有研究证实，全脑放疗（WBRT）可能会引起神经认知功能损伤，且难以逆转，应尽可能推迟，留待作为最后的挽救治疗手段[16]。但随着放疗精细化技术的成熟，相信在未来放疗能尽可能减少对脑部的损伤，并给ALK阳性肺癌患者带来获益。

除此之外，ALK阳性肺癌脑转移还可以根据实际临床情况采取化疗、抗血管生成药和对症治疗等，但首选还是靶向治疗。随着高血脑屏障透过性抑制剂的陆续上市，脑转移将不再是ALK阳性肺癌患者追求长生存道路上的“绊脚石”。

03

存在脑转移，也能实现生存期和生活质量双赢

脑转移使得患者的生活质量大打折扣，但如果能尽早控制脑转移，不仅能让患者更早获益，也能显著提高患者生活质量。

ALTA-1L临床研究显示，基线存在脑转移的患者，与克唑替尼组相比，在布格替尼组中能更早获益，从而改善脑转移带来的生存威胁[17]。除此之外，布格替尼也能改善患者的生活质量，比如，布格替尼治疗组患者在入组至出现健康状态/生活质量（GHS/QOL）恶化的中位时间为26.7个月（克唑替尼则为8.3个月），也就是说，布格替尼能把患者的生活质量恶化时间推迟1年半，并且能显著改善多个维度的生活质量，如情感功能、社交功能、疲劳和胃肠道相关症状（恶心和呕吐、食欲降低、便秘）等[18]。

因此，布格替尼被证实是首个取得疗效和生活质量双获益的ALK抑制剂，这为ALK阳性肺癌脑转移患者实现了生存期和生活质量双赢。

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而生活质量的提高，不仅需要药物的帮助，也需要靠患者自身的努力。其中，患者在靶向治疗期间需要管理好ALK抑制剂的常见不良反应[19]：

1.恶心呕吐

2.腹泻

3.便秘

4.水肿

首先应排除其他因素引起的水肿，如心源性水肿等，再对症处理。比如轻度水肿，可采取低盐清淡饮食、抬高下肢、以及通过使用利尿剂等；中重度水肿在必要时应减量甚至暂时停药，密切观察。

5.药物相惯性肝损伤

这类不良反应可表现为血清ALT、AST、ALP、GGT等升高，一般无特殊症状，偶尔会有乏力、食欲减退等消化道症状。如果实验室检查发现肝功能异常，应该及时停用可疑的肝损伤药物，此外还要尽量避免使用可疑或同类药物，然后遵循医生方案给予相应药物治疗。

6.贫血：

贫血并非都因为靶向治疗本身引起，在随访过程中应定期评估贫血特点并找出贫血主要病因，如果贫血严重，应进行输血治疗、促红细胞生成治疗及补铁等。

在康复期，患者也要做到定期随访，严遵医嘱，并养成良好的生活习惯和保持愉悦的心情。蔡修宇教授提到，良好的心态是一切的基石，因此他建议，除了常规的抗肿瘤治疗外，ALK阳性肺癌患者如果存在心理问题，应该及时寻求专业的心理咨询；另外，群体抗癌也是个非常好的办法，可以通过加入病友群，跟病友们一起交流抗癌的经验和分享心路历程等。

总结

最后，蔡修宇教授提到，现阶段从事肺癌领域的医生，比起过去从事这一领域的医生，拥有了更多的成就感。这得益于精准靶向治疗时代的来临，使得越来越多的药物能攻克晚期肺癌这一难关，尤其是存在脑转移的ALK阳性非小细胞肺癌患者，也能在靶向药的帮助下不断跨越生存大关。

相信未来肺癌医生的成就感会越来越高，与此同时，肺癌患者的幸福感也会越来越高。

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参考文献

[1] Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. 1889. Cancer Metastasis Rev. 1989;8(2):98-101.

[2] Su S, Liu Q, Chen J, et al. A positive feedback loop between mesenchymal-like cancer cells and macrophages is essential to breast cancer metastasis. Cancer Cell. 2014;25(5):605-620.

[3] Hoshino A, Costa-Silva B, Shen TL, et al. Tumour exosome integrins determine organotropic metastasis. Nature. 2015;527(7578):329-335.

[4] Daneman R, Prat A. The blood-brain barrier. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2015;7(1):a020412. Published 2015 Jan 5.

[5] Rangachari D, Yamaguchi N, VanderLaan PA, et al. Brain metastases in patients with EGFR-mutated or ALK-rearranged non-small-cell lung cancers. Lung Cancer. 2015;88(1):108-111.

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[19] 王可, 李娟, 孙建国,等. 间变性淋巴瘤激酶抑制剂不良反应管理西南专家建议(2021年版)[J]. 中国肺癌杂志, 2021, 24(12):14.