三分钟了解流池法在固体分散体中的应用

关键词

#流池法 #固体分散体 #难溶性药物 #溶出度 #生物利用度 #华溶仪器

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固体分散体

固体分散体是改善难溶性药物溶出度和口服生物利用度的一种有效途径。一般情况下，药物以无定形、微晶或分子形式等高能态存在。

图一：固体分散体

虽然固体分散体在提高难溶性药物口服生物利用度方面具有广阔的应用前景，但在溶出曲线评价体系当中，由于国内溶出条件选择相对宽松，缺乏一定的区分力，随着规定的80%误差范围传递，最终产品较原研制剂相比偏离甚远，其溶出结论与体内生物利用度的相关性自然也就较低。

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流池法在固体分散体中如何应用？

流池法作为中国药典 2020 版新增溶出测定方法，由于其方法的灵活性及有别于其它法定方法的特殊流体动力学，可适应药物剂型的变化发展，配合不断升级转变的研发方向，从原料 API 入手，层层剖析制剂工艺过程溶出的变化情况，锁定关键影响因素。

针对固体分散体，流池法可应用不同的载样方式，对于制剂中间体的粉末样品，可以将粉末埋在玻璃珠中间，把粉末样品与玻璃珠进行混合装入流池或者将粉末样品分层埋在玻璃珠中，在一定程度上改善粉末堆积、润湿性差的问题，对于最终片剂，可将片剂固定在片剂夹上，保证初始投样位置一致。流通池法可通过不同装样模式优化固体分散体溶出度测试方案。

图二：样品与玻璃珠混合载样

应用案例

缓释型吲哚美辛固体分散体，吲哚美辛为弱酸性特征的难溶性药物， pKa=4.5 和log P= 4.27（International Journal of Pharmaceutics， 2015）

> 固体分散体制备方法

溶剂蒸发法，将吲哚美辛(5 g)、EC (5 g)和HPMC (5 g)溶于200 mL乙醇和二氯甲烷(体积比1:1)的混合物中，然后在30℃下用旋转蒸发器减压蒸发溶剂。固体分散液真空干燥3天，再以75-150 μm、150-250 μm和250-355 μm 3个粒度进行研磨筛分，得到三种不同粒径的固体分散体粉末进行后续研究。

> 溶出条件

配备陶瓷活塞泵的流池法溶出仪，开环模式，温度37±0.5℃，实验介质为经脱气的纯化水，固体分散体粉末与玻璃珠进行混合装样。

> 固体分散体表征

XRD粉末衍射法

> 流速考察

选用75-150um的固体分散体，采用标准大池，考察了流速对溶出的影响，考察流速4、8、16、24ml/min；

> HPMC辅料溶出

采用标准大池，考察了流速对HPMC溶出的影响，考察流速4、8、16、24ml/min

> 流体动力学考察

选用75-150um的固体分散体，考察不同流速4ml/min和16ml/min，标准大池和标准小池下的溶出情况。

> 粒径考察

选用标准大池，流速16ml/min，对75-150 μm、150-250 μm和250-355 μm 3个粒径的固体分散体进行溶出考察

结论

固体分散体表征

图三：XRD

如图三所示，a为γ型吲哚美辛粉末XRD谱图，b为制备的固体分散体粉末XRD谱图，在溶剂蒸发法制杯的固体分散体中，已没有了晶型特征峰，表明制备的固体分散体为无定型结构。

图四：吲哚美辛溶出流速考察

图五：辅料HPMC溶出流速考察

> 流速考察

吲哚美辛的溶出：如图四所示（4ml/min-红色、12ml/min-绿色、16ml/min-蓝色、24ml/min-橙色）,随着流速的增大，固体分散体释放速率变快，但当流速大于16ml/min后释放速率不再随着流速的增加而增加，16ml/min与24ml/min的释放曲线基本一致，表明当流速大于16ml/min时，吲哚美辛的溶出已达饱和，增大流速无法继续增大溶出。有10%的药物在前30min被释放。

> HPMC溶出

如图五所示（4ml/min-红色、12ml/min-绿色、16ml/min-蓝色、24ml/min-橙色）,释放规律同吲哚美辛，流速越大，HPMC的释放速度越快，HPMC在24 ml/min时的释放曲线与16 ml/min时相似。不管那种流速下，在前30min，HPMC基本都释放完全。

吲哚美辛固体分散体在前30min的快速释放，HPMC具有重要作用，随着HPMC的释放完全，吲哚美辛的释放速率也开始变慢。

> 流体动力学考察

标准大池的直径约为标准小池的2倍，相同的流速下，通过标准小池的介质线速度是标准大池的4倍左右，即标准小池4ml/min与标准大池16ml/min在单位面积上的具有相同的流体动力学作用。如图六所示（实线为大池，虚线为小池，○为4ml/min，?为16ml/min），标准大池与标准小池在4ml/min的流速下释放曲线相似，标准大池16ml/min的释放显著快于标准小池在4ml/min。表明吲哚美辛固体分散体的释放主要取决于溶出介质的体积，而不是溶出介质的线速度，流体动力学不会对吲哚美辛固体分散体的释放产生显著影响。

图六：流体动力学考察

图七：不同粒径溶出考察

> 粒径考察

如图七所示（75-150μm (?)、 150 – 250μm (○) 、 250 – 355μm (□)），释放的前30min，不同粒径的固体分散体溶出速率基本一致，前30min的吲哚美辛与HPMC一起溶出，HPMC促进了吲哚美辛的溶出，溶出机制为HPMC增溶和扩散机制。30min后HPMC基本全部溶解完并脱离流通池体系，30min后的溶出为吲哚美辛扩散溶出机制，表现为粒径越小，溶出越快。

使用流池法开环溶出系统，可给与流池系统输送足够的介质，既可保证完美的漏槽条件，也以防止水溶性差的药物超过其饱和溶解度。开环系统中溶出的药物会脱离流池体系，一定程度上模拟了药物在胃肠道溶出后被及时吸收的效果（大多采用无定型固体分散体工艺的药物都是BCSⅡ类药物，具有高渗透性），溶出的药物脱离了流通池体系，避免了无定型药物形成过饱和溶液，过饱和溶液中的API易发生成核与结晶，进而影响无定型药物的继续溶出。基于流池法溶出系统的特殊设计，流池法尤其适合固体分散体药物的体外溶出测试。

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流池法的优势＆劣势

为了使各种剂型达到更完美的溶出效果，流池法作为一种新型溶出度检查方法，弥补了传统溶出度方法的不足，为药研人员带来可靠的操作方案。

优势

劣势

虽然流池法在 2020 年才正式纳入为中国药典的新增的溶出方法，但它早已在欧美等世界市场已广受接纳。作为溶出仪国产之光，华溶仪器一直坚持“产品优越、服务精细”，多年来为客户提供流池法测试技术及专业顾问服务，深受用户欢迎。

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深圳华溶专注于药物溶出系统研发与生产，国内首家将活塞泵流池法溶出仪系统商品化的行业先行者，是国家级高新技术企业。

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