质子泵抑制剂能否长期用于终末期肝病患者？

·临床中经常发现质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）应用于终末期肝病合并腹水（End－stage liver disease，ESLD）患者而且使用剂量较高（最高可达60-80mg/d）和疗程相对较长(最长可达两月天之久)。临床医生通常认为：PPI不仅可以缓解患者的腹胀、腹痛等消化系统的症状而且还可以预防由于食管胃底静脉曲张引起的上消化道出血。那么，临床这种用药是否合理，且看临床药师查证依据。

质子泵抑制剂[1]（proton pump inhibitor，PPI）呈弱碱性，易浓集于酸性环境中，能特异性地作用于胃壁细胞质子泵所在部位，通过抑制胃壁细胞上的 H+/K+-ATP 酶，强而持久地抑制胃酸分泌，目前 PPI 广泛用于治疗胃食管反流病、消化性溃疡、幽门螺杆菌感染、上消化道出血等相关性疾病。

众所周知，ESLD患者通常伴有腹胀、腹痛等症状的主要原因是疾病本身出现腹水并导致胃肠道粘膜损伤进而继发肠道菌群移行至腹腔引起感染所致，上诉症状与胃酸分泌相关性不高。在此种情况下使用PPI类不仅是多此一举，而且它的药物不良反应也会引起一定程度的恶心、呕吐、腹痛等症状，同时它的抑酸作用还会引起胃腔内长期处于碱性或弱酸的状态。从理论上讲，这样就削弱了胃内液本身的抑菌或杀菌作用，很可能会诱发或加重SBP的进展。那么，从循证医学的真实世界研究来看：对于终末肝病合并自发性腹膜炎患者能否长期使用PPI呢？笔者通过相关的文献查询结果如下。

据Shy-Shin Chang等[2]通过对86,418例晚期肝硬化患者通过使用PPI的研究着用药时间的延长（30d-90d）不同，SBP发生的风险就越明显。而asmohan S. Bajaj, MD等的研究[3]：通过回顾性分析对2001-2009年入院被确诊为失代偿性肝硬化患者1,268名，均在肝硬化失代偿期后开始使用胃酸抑制剂，并被平均分为H2受体阻断剂组和PPI组，经过统计分析发现：PPI组较H2受体阻断剂组更快更易发生严重感染。

Abdel-NaserElzouki等[4]通过把333名肝硬化分为两组，其中一组有171名使用PPI药物，另一组有162名患者未使用用PPI类药物。结果发现PPI使用组具有较高的SBP发生率，而且发生SBP患者的年龄均在60岁以上。因此，该研究组认为：为避免SBP的发生的风险，应避免60岁以上的肝硬化患者应避免应用PPI类抑酸剂。通过以上的文献分析发现：ESLD患者对于PPI的应用与SBP的发生密切相关，且随着时间的延长其发生SBP的可能性就越大。然而，也有相关文献研究持相反的观点，如Mattias Mandorfe等[5]和Suelen A S Miozzo[6]等分别通过对607名和582名的肝硬化患者使用PPI的回顾性分析均发现：肝硬化患者对于PPI的摄入与自发性腹膜炎的发生并未有相关性。但是有关该方面的文献资料相对较少，可能还需要更多的相关研究进行论证。但是结合该类患者的生理病理特点和现代的更多研究可以推论：该类患者长疗程使用PPI总体可能是弊大于利的，可能还需要更多的临床研究进行深入地论证。除此之外，近几年来有关PPI类引起药物性肝损伤的 道越发常见。其发生肝损害最多的年龄段为 41 ~60 岁[7]，其肝损机制仍不明确，目前主要认为可能是由 P450 酶的基因多态性引起的[8]。因而，对于肝功能减退的患者特别是ESLD患者使用PPI，尤其是长疗程使用PPI需要格外慎重，以防它引起的药物不良反应的发生。

然而，对于确诊ESLD and SBP时发现静脉曲张为I 级且存在红色征或静脉曲张为 2-3 级，不管肝脏疾病的严重程度均需进行一级预防，依据2015年《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》[9]其预防用药主要为非选择性β-受体阻断剂普萘洛尔、卡维地洛等。也指出除非该类患者合并胃溃疡，否则不推荐使用PPI类进行一级预防用药。

特别需要强调的是当该类患者伴有活动性上消化道出血时，可在一定程度上使用PPI类药物，但是PPI类也不是上述指南着重推荐的必须的止血药物，还可采用云南白药等其他的止血用药。综上所述，对于ESLD and SBP的患者应尽可能避免使用PPI类抑酸剂，但对于该类患者合并胃溃疡等问题不得不使用PPI时，可依据患者的肝功能情况给予选用合适的PPI及剂量、疗程进行治疗。依据2019年广东省药学会 2019年 7月发布的《预防性使用质子泵抑制剂及处方精简专家指导意见》[10]对于肝损伤患者使用PPI的用药建议具体见下表1。

参考文献

[1] 卫生部 合 理 用 药 专 家 委 元 会．中 国 一 食、药 师 临 床 用 药 指[M]．第2版．重庆：重庆出版集团，重庆出版社，2014：748-760.

[2] Chang S S, Lai C C, Lee M T G ,et al. Risk of Spontaneous Bacterial Peritonitis Associated With Gastric Acid Suppression[J]. Medicine, 2015, 94(22):e944.

[3] Bajaj J S , Ratliff S M , Heuman D M , et al. Proton pump inhibitors are associated with a high rate of serious infections in veterans with decompensated cirrhosis[J]. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2012, 36(9):866-874.

[4]Abdel-Naser,Elzouki,Nadia,etal.Increased Riskof Spontaneous Bacterial Peritonitis in Cirrhotic Patients Using Proton Pump Inhibitors.[J]. GE Portuguese journal of gastroenterology, 2019.

[5]Mandorfer M , Bota S , Schwabl P , et al. Proton Pump Inhibitor Intake neither Predisposes to Spontaneous Bacterial Peritonitis or Other Infections nor Increases Mortality in Patients with Cirrhosis and Ascites[J]. PLOS ONE, 2014, 9.

[6] Miozzo SAS1, John JA1, Appel-da-Silva MC1, etal. nfluence of proton pump inhibitors in the development of spontaneous bacterial peritonitis. [J]. World J Hepatol. 2017 Dec 18;9(35):1278-1285. doi: 10.4254/wjh.v9.i35.1278.

[7] 李峰．奥美拉唑致不良反应 120 例分析［J］．世界最新医学信息文摘，2013，13 ( 18) : 29-30．

[8] Romero-Gomez M , Otero M A , Suarez-Garcia E, et al. Acute Hepatitis Related to Omeprazole[J].The American Journal of Gastroenterology 1999 , 94(4): 1119 -1120.

[9]徐小元，肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南[J].临床肝胆病杂志，2016，32(02)：203-219.

[10] 预防性使用质子泵抑制剂及处方精简专家指导意见[J].今日药学，2019，29(08)：505-514.

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