着眼工艺：一次性使用系统核心技术的国产化之路

当下，在生物制药行业的市场驱动下，提高药物生产灵活性和降低生产成本成为市场主要诉求。在此背景下，一次性使用技术应用而生。

一次性使用技术（Single Use Technologies,SUT），同时也称作一次性使用系统（Single Use Systems,SUS）或一次性使用设备（Single Use Equipment），是一种安全、高效、灵活且低成本的工艺设备解决方案，加快了药品开发和上市的进程。

SUS涉及种类繁多，应用范围广，如液体储存、液体转移、无菌过滤、超滤浓缩和透析换液，以及病人使用的输液系统等。目前，一次性使用系统几乎可以涵盖整个生物制药工艺过程的各个操作单元，从上游细胞培养到下游纯化，直至最终灌装。

国内生物制药行业，很长一段时间，SUS的核心技术：薄膜和管路大多主要依赖进口。生物制药一次性技术在国内还较新，只有短短十几年时间，正值青年，不过发展势头迅猛，少数企业开始走上自主研发的道路，且产品质量已经逐步接近海外龙头水平。

国产薄膜——生产自主化，验证国际化

由于生物制药的特殊性，在其生产过程中，介质、缓冲液、原料、中间物和成品要经过取样、加工、储存、混合、冷冻、解冻、运输等环节，都需要以一次性工艺容器作为直接载体，因此，要保证产品质量，薄膜从研发到量产必须始终贯彻有效性、安全性、稳定性。

目前，在我国一次性使用系统的应用实践中，制药工业界普遍关注的问题是制药企业、供应商和药品监管部门对一次性使用系统在使用过程中的风险评估、风险控制及风险预防手段的认知度是否趋于一致。

最初，薄膜制成的塑料袋（PVC）用于血液收集，主要用来替代玻璃制品和橡胶制品。经过30多年的发展，薄膜的制造工艺更趋于复杂化和精细化。如今，用于生产薄膜的最广泛的材料是聚乙烯系列，包括低密度聚乙烯(LDPE)、线性低密度聚乙烯(LLDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、中等密度聚乙烯(MDPE)和超低密度聚乙烯(ULDPE)等。

其他用于薄膜的材料有乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)、聚酰胺(PA)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、乙烯-乙烯醇(EVOH)和聚偏二氯乙烯(PVDC)等。

现在全球市场上，用于生物制药的主流薄膜是多层共挤流延膜。多层共挤流延膜是通过共挤压工艺，将不同原材料加入到不同挤出机中经过挤出机螺杆熔融塑化，再进行排序复合。

常见的薄膜接触层材料有ULDPE、LLDPE、LDPE或混合物、PP和EVA等。一般接触层材料需要具备以下性能：密封性、柔韧性、耐化学性、抗撕裂性、水蒸气屏障性能以及低浸出性。

阻隔层通常夹在两个外层之间，并使用连接层将阻隔层和外层联系在一起。阻隔层材料应具有的主要特性是适当的气体、气味阻隔性。可用于阻隔层的材料有EVOH或PVDC。

连接层材料的主要特性是将屏障层与接触层连接。

除此之外，一些薄膜还会增加最外层PA或PET，目的是为了增强焊接操作的热稳定性和良好的力学性能。

总的来说，各家供应商因为工艺不同，薄膜层数及分布（一般为5-10层）会略有差异。

薄膜分层结构图

业内人士普遍认为，薄膜的质量特性不能只依赖于任何形式的最终成品检验，在商业化生产阶段产品质量需要依赖于完善的生产全过程控制，从原料控制到工艺过程控制，再到质量过程控制。

研发人员要充分考虑薄膜的不同应用场景，如细胞培养、混匀、储存及运输等。在粒子的选择上，要进行一系列通过——失败测试，例如对影响细胞生长粒子的抗氧剂浓度进行控制，同时要符合国内外一系列法规标准，如USP、ISO、ASTM等。同时在投料时，也要考虑环境的洁净度。

目前，国内自主研发的薄膜基本遵循生产国产化，验证国际化的原则。制成的薄膜基本都要经过以下几个步骤的验证：机械测试、物理测试、生物学试验、材料依赖性试验以及可提取物和浸出物。

机械测试要求

物理测试要求

生物相容性测试要求

国产管路——创新工艺，持续研发

生物制药行业对软管有特殊要求，包括高纯净度、高生物相容性、高合规性，且耐受灭菌、无动物源性成分、一系列验证及良好的可提取物测试结果等。生产商从最初设计就要开始考虑：工艺相容性、厂房与设备设施、运行要求等。

一次性生物工艺管路可应用在生物制药上游细胞培养、下游分离纯化、制剂灌装等工艺过程中的各种流体的传输，可以是组装管路或者管路跟一次性储液袋、生物反应器连接的应用场景。一次性生物工艺管路包括有硅胶管、耐压硅胶管、热塑管等，最常用的是硅胶管，目前国内有企业已成功研发出一种透明耐压硅胶管，有数据证明，抗压强度是同品牌普通硅胶管的10倍。

通常来说，用于制造硅胶管的原材料由硅基（聚二甲基硅氧烷聚合物和强化填料）、硅交联剂、抑制剂和催化剂组成。硅基在外观、机械性能、耐化学品性、纯度和溶出物方面的出色表现而具有极大的应用优势，如生物相容性和惰性，不致敏，没有热原性，没有基因毒性，没有细胞毒性，也没有溶血性。

而制造硅胶管的固化机理有两种：过氧化物引发和铂金硫化。与过氧化物引发相比较，铂金硫化价格相对较高，但具有催化剂用量低；固化后无副产物；无需后固化处理等优势，国内SUS供应商亮黑科技使用的是铂金硫化技术。

铂金固化机理：

…Me2Si-CH=CH2+H-Si…→… Me2Si-CH2-CH2-Si …

混合：

A：聚合物（树脂），二氧化硅，铂催化剂

B：聚合物（树脂），二氧化硅，交联剂，抑制剂

和薄膜一样，管路的质量控制也要贯穿始末。SUS供应商生产的管路和模制组件需要符合相关法规：ISO、USP标准、欧洲药典等，根据相关标准进行理化测试、化学兼容性测试和生物安全性测试，并具有完善的可提取物测试 告。

亮黑科技——打破垄断，反向输出

在全球生物制药迅速发展的背景下，亮黑科技作为国内具有自主研发能力的一次性使用技术的供应商，不断创新，先后研发了I-Flex热塑管、TPT透明耐压管、注塑管，DuoFilm001薄膜，并提供定制化管路组装服务，打破了国外龙头企业长期以来的垄断，用国产化生产助力生物制药产业链，未来将进行全球化布局。

亮黑科技一次性生物工艺管路包含产品铂金硫化硅胶管、蠕动泵硅胶管、I-Flex热塑管及TPT透明耐压管，适用于生物制药上下游工艺的不同环节。其中I-Flex热塑管实现了与其他品牌热塑管的无缝焊接；TPT透明耐压管（65邵氏硬度）相较编制耐压管，具有基本一致的抗压强度，并且更有利于液体的观察。

产品特点

· 通过湿热灭菌或Gamma射线灭菌

· 能够承受酸碱、臭氧、辐照、极端温度及化学侵蚀等的影响

· 根据ISO11137方法VDmax25，通过伽马辐照，满足SAL=10-6，可实行无菌验证

典型应用领域

· 无菌罐装及移接 · 药物传输

· 实验室使用 · 蠕动泵输送

· 收获和超滤 · 细胞发酵

· 疫苗生产

亮黑科技一次性生物工艺容器包括2D、3D、圆筒储液袋，3D、圆筒搅拌袋、投料袋、敞口内衬袋等。所使用薄膜DuoFilm001由亮黑科技自主研发，专为生物制药苛刻环境而设计的7层结构薄膜，不含有除原材料助剂以外的任何添加剂，可经过伽马射线处理，符合生物接触类制品USP Ⅵ级塑料标准，具有高强度、良好柔韧度和易焊接等特点。

DuoFilm001分层结构图

产品特点

· 厚度：0.3mm

· 液体接触层：ULDPE（超低密度聚乙烯）

· 对水分子和氧分子有优异的阻拦隔离作用

· 无动物源性成分

· 低析出/溶出

· 热合强度＞70N/15mm，与其他品牌相比高出50%以上

文章部分整理自《Single‐Use Technology in Biopharmaceutical Manufacture》,2019;《国际制药一次性使用系统应用及技术指南》,2017