顽固性心衰的正性肌力药物治疗：用什么、怎么用？

顽固性心力衰竭临床常见，治疗困难。顽固性心衰常常需要使用正性肌力药物，关键是用什么、怎么用？正性肌力药物通过不同的作用机制增强心肌收缩力，增加心输出量，改善血流动力学和症状。然而，由于不良反应和不正确使用，患者短期和长期死亡率可能增加。

确定合适的患者，同时根据临床情况选择合适的药物，对于优化正性肌力药物的使用十分重要。在第十五届东方心脏病学会议（OCC 2021）上，宁夏医科大学总医院贾绍斌教授详细讲解了顽固性心衰患者应用正性肌力药物的要点。

何为顽固性心力衰竭？

顽固性心力衰竭是指经过标准、充分的药物治疗，在休息或轻微活动时，心衰症状和体征仍不能改善或者症状恶化，反复发作，经常住院，心功能III-IV级，射血分数（EF）＜25%的心衰。顽固性心衰患者如果没有接受心脏移植或者左心室辅助装置，年死亡率超过40%。

现在有一个新的概念，即心衰恶化。心衰恶化是顽固性心衰过程中的一种表现，其定义主要强调三个方面的特征：

A. 持续的心衰症状和体征；

B. 心衰症状和体征加重；

C. 需要强化治疗，例如住院或门诊强化治疗。

心衰恶化是导致患者住院的主要原因，心衰住院患者中80%-90%为心衰恶化患者。研究显示，每6名慢性心衰患者中就有1名在初次诊断后18个月内发生心衰恶化。而随着住院次数的增加，心衰患者的死亡率也显著升高。

心衰恶化的临床特征

1.心衰恶化诱因，感染最常见

China-HF研究数据显示，心衰恶化的诱因包括：感染（45.9%）、过劳/应激（26%）、缺血（23.1%）、心脏容量超负荷（16.8%）、减药/停药（8.4%）、急性心律失常（7.6%）和血压升高（5%）等。

2.心衰进展快，需及早关注和干预

心衰恶化事件会导致住院、再住院或死亡，而每次因心衰恶化入院治疗得到短期改善后，患者出院时的心功能将进一步下降。因此早识别早干预至关重要。

3.合并症多，多药合用增加不良反应风险

心衰患者常伴有各种合并症。我国心衰住院患者最常见的合并症包括高血压（54.6%）、冠心病（49.4%）、慢性肾脏病（29.7%）、房颤（29.1%）、糖尿病（21.7%）和脑血管病（11.8%）。与未发生恶化的心衰患者相比，发生恶化的患者伴有各种合并症的比例更高。

4.心衰恶化的治疗缺乏有效策略

目前对于心衰恶化的发生机制尚未阐明，国内外指南针对心衰恶化管理主要是优化现有的药物治疗，其机制主要是纠正过度激活的内分泌系统。研究显示，尽管接受标准治疗，心衰恶化1年内死亡率仍高达20%，提示原有的治疗策略获益可能已经达到极限，需要新的治疗理念和新机制药物，以进一步改善患者预后。

图1 心衰恶化的诊治策略

常用正性肌力药物的使用要点

1.正性肌力药物的范畴

正性肌力药物是一类可以增加心肌收缩力，使心肌收缩强度和频率增加的药物。按照正性肌力药物作用于兴奋收缩耦联的机制可以分为：

I类：增加细胞内的cAMP浓度，儿茶酚胺类、磷酸二酯酶抑制剂；

II类：影响离子泵和离子通道，洋地黄类；

III类：增加收缩蛋白对钙离子的敏感性，或增加钙离子的释放，左西孟旦；

IV类：影响以上多种机制。

心肌收缩功能下降或组织出现低灌注时，正性肌力药物可以增加心输出量，以达到最佳的血容量和氧合状态。正性肌力药物的疗效及用药患者的生存率取决于作用靶点。

2. 正性肌力药物的分类及作用靶点

表1 临床用于心衰治疗的正性肌力药物

地高辛

地高辛能够降低住院率，改善患者症状和生活质量，但不能改善患者心室舒张功能及远期预后。《洋地黄类药物临床应用中国专家共识2019》建议：应用了利尿剂、ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂后，仍持续有症状的心衰患者（LVEF≤45%）可使用地高辛（IIa，B）；心衰症状严重的HFrEF患者可考虑使用地高辛降低心衰住院风险（IIa，B）。

另外，地高辛可以用于房颤患者的心室率控制。对于NYHA I-III级的心衰合并房颤患者，若应用β受体阻滞剂效果不佳或者不能耐受或存在禁忌证时，可考虑应用地高辛控制心室率（IIa，B）。

洋地黄临床应用的局限性包括：

?作用在一定范围内有效，达到阈值后，盲目增加剂量无益；

?治疗窗窄，安全范围窄，中毒剂量和有效剂量相近；

?地高辛的有效血药浓度为0.5-0.9 μg/L，≥1.2μg/L死亡风险高；

?个体差异大，影响血药浓度的因素多，包括剂量、年龄、脂肪存储、血清白蛋白和肾功能降低等。

洋地黄临床应用建议：

?谨慎使用：使患者处于洋地黄稍偏不足的状态，如病情需要，再追加剂量；

?小剂量使用；

?用药期间监测心率和心律、症状和体征，注意有无洋地黄中毒表现，监测肾功能和?电解质（血钾、钙、镁），监测地高辛血药浓度；

?使用1-2周后监测，每1-3个月复查，血药浓度维持在0.5-0.9μg/L；

?注意不良反应。

β肾上腺受体激动剂

β肾上腺受体激动剂包括多巴胺、多巴酚丁胺等。

多巴胺为内源性儿茶酚胺，药理作用呈剂量依赖性：

?小剂量（0.5-3μg/kg/min）：作用于多巴胺受体，降低外周血管阻力，扩血管，特别适用于肾脏低灌注或肾功能不全的急性心衰患者，可改善肾血流，增加肾小球滤过率，利尿利钠，增加对利尿剂的敏感性；

?中等剂量（3-5μg/kg/min）：刺激β受体，引起心肌收缩力增强，心率加快，有正性肌力作用，但较弱，较少作为正性肌力药物使用；

?大剂量（5-20μg/kg/min）：作用于α1受体，具有收缩血管作用，适用于急性心衰伴低血压患者。

多巴酚丁胺为非选择性β1、β2受体激动剂，对α1也有激动作用，且呈剂量依赖性，作用强弱β1＞β2＞α1。

?低剂量作用于β1、β2受体，具有正性肌力、正性变时及血管扩张作用，增加每搏输出量、心率和心输出量，降低体循环和肺循环阻力，扩张冠脉，改善心肌供氧需氧平衡，对冬眠或顿抑心肌有利；

?大剂量对α1受体作用更明显，主要作用为收缩静脉和动脉。

β肾上腺受体激动剂使用建议：

?短期应用（IIb），且不推荐用于正在使用β受体阻滞剂的患者；

?多巴酚丁胺可通过直接增强心肌的正性肌力作用改善左室功能，因此对于低心排且左心室充盈压高的患者疗效由于多巴胺，加快心率的效应比多巴胺小；

?多巴胺有增加左室收缩及增加平均动脉压的作用，故对低心排伴明显血压偏低的患者，作用优于多巴酚丁胺；

?个体差异较大，一般从小剂量开始，逐渐增加剂量，短期应用；

?在慢性心衰急性发作时稳定血流动力学，连续应用超过72h可能出现耐药，长期使用还会增加死亡率。

磷酸二酯酶抑制剂

磷酸二酯酶抑制剂包括米力农、氨力农等。使用建议：

?2018中国心衰指南中仍将米力农作为IIb类推荐，并去除了米力农增加死亡率的描述，推荐米力农用于心脏移植、严重肺动脉高压患者；

?米力农可降低血管阻力，对伴有外周血管阻力升高的急性心衰患者有益，但是不适用于因血压降低引起的心源性休克患者；

?对于正在接受β受体阻滞剂治疗的患者，磷酸二酯酶抑制剂仍有作用，而多巴胺、多巴酚丁胺作用不明显。

左西孟旦

2014中国心衰指南将左西孟旦作为IIa B类推荐，该药在缓解症状、改善预后方面不劣于多巴酚丁胺，且使患者BNP水平明显下降，冠心病患者应用不增加病死率。

2017 ESC ST段抬高型心肌梗死指南推荐合并心衰且SBP＞90mmHg，但心输出量严重下降导致重要脏器灌注不足，且对标准疗法无应答者，可以考虑使用多巴酚丁胺或左西孟旦。

?在不伴真正低灌注的代偿性缺血性心衰患者中，左西孟旦或多巴酚丁胺是更好的选择。

?对于右心衰竭和/或肺动脉高压患者，米力农和左西孟旦是优选，因为它们对肺血管有舒张作用。

?使用β受体阻滞剂的患者对左西孟旦或米力农有更好的反应。

?在存在持续低血压的情况下，除了适当的容量状态外，去甲肾上腺素是首选的升压药，可与血管扩张性正性肌力药物（例如多巴酚丁胺和左西孟旦）联用，以增强心脏收缩力，同时保持足够的血压以维持组织灌注。随着心功能的改善，可以停用升压药物。

?对于原发性肾功能衰竭患者，应考虑使用米力农和左西孟旦。

?对于急性心衰的心肾综合征患者，左西孟旦可能是合适的选择，研究显示该药具有肾脏保护作用。

?对于急性心衰相关的心肝功能不全患者，左西孟旦优于多巴酚丁胺。

新型正性肌力药物

Omecamtiv mecarbil（奥卡替美酯）是一种直接肌球蛋白激动剂，具有以下作用：

?通过肌动蛋白增强肌球蛋白产力状态从弱到强的转变；

?增加心肌收缩力，而不影响心肌细胞钙稳态；

?不增加心肌耗氧量；

?不增加dP/dtmax（即左心室压力升高的最大速率，常用来表达心肌收缩力）；

?增加收缩期射血时间（SET）。

GALACTIC-HF试验纳入了8232例LVEF≤35%、BNP≥125 pg/ml或NT-proBNP≥400 pg/ml，或一年内的因心衰住院或急诊室就诊史慢性心衰患者。随访21.8个月，与安慰剂相比，Omecamtiv mecarbil治疗组患者主要复合终点事件（心血管死亡或首次心衰事件）发生率降低8%。

Vericiguat（维立西呱）是一种新型口服可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，不依赖于NO途径直接刺激sGC，增加内生NO的敏感性，产生大量cGMP，改善心肌僵硬度、降低心肌肥厚、对抗心室重构。VICTORIA试验带来了心衰治疗的新思路和新希望，与安慰剂相比，Vericiguat显著降低HFrEF患者的心血管死亡或首次心衰住院复合终点发生率。

Istraroxime抑制肌浆网Na+/K+-ATP酶，增加收缩期心肌胞浆内Ca2+水平，增加心肌收缩力；并可激活SERCA2a，增加舒张期肌浆网内Ca2+水平。

正性肌力药物的使用步骤和注意事项

对于失代偿性心衰，使用正性肌力药物需明确三个问题：患者是否真正需要正性肌力药物？选择哪种正性肌力药物最为恰当？何时可以开始减停正性肌力药物？

图2 心衰患者使用正性肌力药物的实用流程

使用正性肌力药物时：

?血压降低伴低心排血量或低灌注时应尽早使用；

?当器官灌注恢复和（或）淤血减轻时应尽快停用；

?药物剂量和滴注速度应根据患者的临床反应进行调整，强调个体化治疗；

?血压正常、无器官和组织灌注不足的急性心衰患者不宜使用；

?因低血容量或其他科纠正因素导致的低血压患者，需先去除这些因素再权衡使用。

图3 使用正性肌力药物的疾病