药物丨抗心衰药物进展
医格公众号：yigemed
心力衰竭简称心衰，指心脏结构或功能异常所导致的心室充盈和射血功能受损，最终导致心室泵血功能下降的一组临床综合征。心血管疾病如心肌梗死、缺血、高血压或者遗传性心肌病，发展至终末期阶段均可导致心衰的发生，其病死率高，预后极其不良。心衰已成为影响全球健康的问题之一，并随着老龄化的进程而逐渐加重。尽管在心衰药物治疗方面已经取得了显著进展，对于疾病诊断后五年内死亡率进行统计，发现其仍高达50%。目前，传统药物治疗已经被指南列为心衰的标准治疗方案，但心衰的治疗不仅仅是改善症状，更重要的是防止和延缓心室重构的发展。
传统抗心衰药物
心衰治疗的最终目的是降低危险因素、改善心衰症状、减慢疾病进程并提高生存率，传统抗心衰药物包括β受体阻滞剂、利尿剂和肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）拮抗剂。β受体阻滞剂通过抑制了交感神经系统的慢性激活，控制由过多的儿茶酚胺释放所致的心衰症状（如呼吸急促，血压升高或无力），利尿剂是高血压和心衰的主要治疗药物，可快速改善心衰患者的症状和体征，RAAS系统拮抗剂对心血管系统的正常发育、功能稳态、电解质平衡的维持以及血压的调节具有重要作用。
新型抗心衰药物
2.1 作用于病理生理特征的新型抗心衰药物
2.1.1血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（LCZ696）
在药物治疗心衰方面，目前最有前途的为一种同时联合了缬沙坦（RAAS系统拮抗剂）和脑啡肽酶抑制剂sacubitril作用的药物，这种组合通常被称为ARNi（血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂）。ARNi类药物是一种新型的神经-内分泌抑制剂，其可发挥双重阻断作用，主要用于抑制RAAS的不利作用，并同时防止肽类降解。一项最新的关于ARNi药物LCZ696的研究表明，该类药物相较于传统ACEI类药物依那普利，可更好地改善心衰患者及疾病进程；而猝死发生风险也大大降低。此外，接受LCZ696治疗的心衰患者再入院治疗的比例显著降低，且接受强化抗心衰治疗的比率也显著降低。LCZ696耐受性较好，但其可引起肾损伤、高钾血症、咳嗽，同时还可增加低血压风险，这些不良反应虽发生率极低，但仍不断引起临床研究人员的重视。尽管越来越多的人开始关注其较少的不良反应，但对于该药物相关研究仍为我们在临床上使用ARNi类药物治疗提供了非常有力的证据。
2.1.2 非甾体类盐皮质激素受体拮抗（Finerenone）
一种非甾体类MRAs，官方名称为BAY94-8862。从一个IIa期临床研究结果显示，Finerenone同螺内酯一样，可显著降低射血分数减少的慢性心衰患者以及肾功能不全者患者的NT-proBNP水平，更重要的是，其可同时降低高钾血症的发生率和肾功能恶化的发生。此外，在射血分数降低的慢性心衰患者、2型糖尿病患者和/或慢性肾脏疾病患者中，Finerenone 和依普利酮作用相同，可显著降低NT-proBNP 的水平，但其还可适度降低患者的病死率以及心血管入院率[18]。一项III期临床试验目前正在计划被用于评估Finerenone与依普利酮在治疗慢性心衰合并糖尿病肾病患者的临床价值。
2.2 作用于心脏β肾上腺素能信号通路的新型抗心衰药物
2.2.1 帕罗西汀
在心衰患者中，G蛋白偶联受体激酶2（GRK2）的活性和表达水平明显升高，可通过使肾上腺素能信号通路失活和下调促进心衰进展，并最终损伤心肌收缩力，并促进心肌细胞的死亡。应用重要的调节基因治疗方法抑制GRK2，可显著改善临床前动物心衰模型的功能性和形态学参数。最近，帕罗西汀作为一种抗抑郁药物，被证实同时具有GRK2抑制作用。在心肌梗死后老鼠模型中应用该抗抑郁药物2周，发现可显著改善心功能，降低心肌纤维化，并可有效保留左心室结构。此外，与目前传统治疗药物β受体阻滞剂相比，帕罗西汀可更有效的治疗心衰，治疗2周后停药，心功能改善情况仍可维持。但是，目前仍不认为该类特殊药物可被用于心衰患者，因其治疗心衰剂量往往较常规用药量增加。但该研究至少表明，该类小分子GRK2抑制类药物是治疗心衰的潜在药物。
2.2.2 M119和Gallein
其他作用于GRK2-Gβγ的小分子药物还包括M119和Gallein。通过异丙肾上腺微量渗透泵造成慢性β-ARs刺激而产生的急性小鼠心衰模型中，在心衰发生开始即给与M119治疗，我们发现小鼠的心功能得到明显改善、左室壁厚度明显正常化、心肌肥厚明显降低、心肌纤维化明显减少且已经升高的GRK2表达水平明显降低。复合物gallein和M119具有相同作用，但其化学成分更稳定，其被证实可抑制心衰前动物模型的心衰进程。一项临床相关研究显示，给予压力超负荷小鼠心衰模型gallein治疗，可显著改善生存率、保留心功能、减轻心肌肥厚、降低心肌纤维化、并降低肾上腺素儿茶酚胺的释放和降低炎性指标的水平。综合小动物心衰模型相关研究，我们发现小分子GRK2-Gβγ抑制剂可显著改善心功能，并抑制心衰进展。但在该类小分子抑制剂应用于临床研究之前，大量动物模型相关研究仍需被系统开展以不断提供有力证据。
2.3 伊伐布雷定( ivabradine)
伊伐布雷定为窦房结Ⅰf电流特异性选择抑制剂，可以降低窦性心律患者的心率，同时不影响其心肌收缩性和房室传导，可被应用于不能耐受β受体阻滞剂治疗的心衰患者。欧洲药品监管局于2012年2月9日正式批准伊伐布雷定可用于并发收缩功能异常的慢性心力衰竭治疗，该适应证获批的依据为SHIFT研究结果。SHIFT研究以慢性心力衰竭患者的发病率和病死率为研究终点，对37个国家的6505名心率高于70次/min的中重度心力衰竭患者进行了平均为期23个月的随访，在常规治疗基础上加入伊伐布雷定进行治疗，结果显示可显著降低慢性心力衰竭患者的死亡率和住院风险。伊伐布雷定的临床疗效可观，已经越来越广泛的被应用于临床。但其也存在相应不良反应，如视物模糊、幻视以及视觉干扰等，但这些不良反应均为可逆性反应，且不会影响患者的正常生活。
